BMS-986504 在不可切除恶性周围神经鞘瘤中的安全性和有效性
一项评估BMS-986504在伴有纯合MTAP缺失的不可切除恶性周围神经鞘瘤患者中的安全性和有效性的II期试验
研究概览
详细说明
恶性周围神经鞘瘤（MPNST）是一种在软组织中快速生长的侵袭性癌症。它们是1型神经纤维瘤病（NF1）患者严重疾病和死亡的主要原因，这种疾病会增加患癌风险。MPNST较为罕见，每10万人中约1人患病。在美国，每年约有800至1000例新确诊病例。5年生存率约为50%。但当癌症已扩散或无法通过手术切除时，这一比例会下降至约20%。化疗通常效果不佳，尤其是在肿瘤无法通过手术切除时，有效反应率低于20%。因此，迫切需要针对此类癌症开发新的、更具靶向性的治疗方法。
当某些良性（非癌性）神经肿瘤（称为神经纤维瘤）转变为MPNST时，通常是由于9号染色体上一组名为CDKN2A的基因缺失所致。这些基因通常有助于防止肿瘤形成。当9号染色体上名为9p21的区域被删除时，也可能导致附近一个名为MTAP的基因丢失。约25-50%的MPNST患者缺失MTAP。MTAP在甲硫氨酸补救途径中发挥重要作用，并在甲基化反应中起关键作用。当MTAP缺失时，细胞会出现嘌呤代谢问题，并变得依赖于另一条通路——精氨酸甲基化途径。该通路对于DNA修复和细胞周期控制等过程至关重要。一种名为蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的酶通过向蛋白质添加小的化学基团（甲基）来帮助进行精氨酸甲基化。当MTAP基因的两个拷贝都丢失（称为纯合缺失）时，细胞更加依赖PRMT5生存。同时，一种名为甲硫腺苷的物质积累并部分阻断PRMT5活性。因此，完全阻断PRMT5可能导致MTAP缺陷的癌细胞死亡，这一概念被称为“合成致死”。对于经下一代测序（NGS）确认为MTAP纯合缺失的MPNST患者，阻断PRMT5的药物可能有助于缩小肿瘤。一种名为BMS-986504的药物是一种首创的PRMT5抑制剂，旨在通过结合PRMT5-MTA复合物特异性靶向MTAP缺陷肿瘤细胞。
最近在一项1期试验中对BMS-986504进行了研究，显示出抗肿瘤活性的证据。患有无法手术切除的肿瘤、存在MTAP纯合缺失且疾病在最后一次治疗后恶化的患者接受了不同剂量的BMS-986504。6名入组患者中有3名出现疾病进展。其余3名参与者达到部分缓解，意味着根据RECIST v1.1标准，其基线改善超过30%。这3名参与者各自接受了不同剂量的研究药物，表明反应与剂量无关。
由于目前对无法手术切除的MPNST的治疗效果不佳，因此重要的是要确定新的治疗策略，以可能改善此类癌症患者的生存期和健康结局。本研究旨在评估BMS-986504在无法手术切除且伴有MTAP纯合缺失的MPNST患者中的安全性和有效性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ankit Mangla, MD
- 电话号码：216-844-6031
- 邮箱：ankit.mangla@uhhospitals.org
学习地点
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- 招聘中
- University Hospitals Seidman Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
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首席研究员：
- Ankit Mangla, MD
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接触：
- Ankit Mangla, MD
- 电话号码：216-844-6031
- 邮箱：ankit.mangla@uhhospitals.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 筛选时年龄≥12岁的男性或女性参与者。
- 能够理解并愿意签署知情同意书（如年龄≥18岁）或知情同意书（如年龄12-17岁）。
MPNST的病理组织学验证。
- 可测量病灶（原发肿瘤和转移灶的大小可通过CT或MRI扫描跟踪）。
- 不可切除（局部晚期或转移性）疾病。
- 通过下一代测序确认纯合子MTAP缺失。
- 从先前治疗的副作用中恢复至基线或≤1级（不包括脱发、周围神经病变，以及被其他资格标准覆盖的参数[如血液学参数]）。注意：有内分泌副作用的参与者如果通过适当的替代疗法稳定维持且无症状，允许入组。
- 进入研究前，所有既往化疗的急性毒性作用（≤1级，按国家癌症研究所不良事件通用术语标准v5.0定义）已恢复（例外：脱发、厌食、肿块疼痛）。
进入研究前，正常骨髓功能和血细胞计数从任何骨髓抑制化疗中恢复：
- 外周绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mcL（微升）。
- 血红蛋白≥9 g/dL（在开始BMS-986504治疗前14天内不允许输注浓缩红细胞以满足资格）。
- 血小板计数≥100,000/mcL（微升）（在开始BMS-986504治疗前14天内不允许输注血小板以满足资格）。
足够的器官功能，包括：
肝功能：
- 总胆红素≤1.5倍年龄正常上限（ULN），或若与肝转移性疾病或吉尔伯特病相关≤3倍ULN。
- ALT（丙氨酸转氨酶）和AST（天冬氨酸转氨酶）<3倍年龄ULN，或若与肝转移性疾病相关<5倍ULN。
- 血清白蛋白≥2.0 g/dL。
- PT（凝血酶原时间）和/或INR（国际标准化比率）≤1.5倍ULN，或如果接受抗凝治疗则在治疗范围内。
肾功能：
- 肌酐<1.5倍年龄的机构ULN。
筛选时的体能状态：
- ECOG（东部肿瘤协作组）体能状态0-1（年龄≥18岁参与者）。
- Lansky体能状态（年龄12-15岁）或Karnofsky体能状态（年龄16-17岁）≥50。
- 有生育能力的个体必须在试验期间采取有效的避孕措施。
排除标准：
- 先前接受过PRMT5抑制剂治疗的参与者。
- 无法吞咽药片的参与者。
- 有胃肠道疾病、炎症性肠病、重大胃部手术或其他胃肠道疾病（如无法控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征）史，可能改变研究治疗的吸收或导致不能吞咽口服药物。
- 活跃吸毒的参与者。
- 随机化前4周内使用任何旨在治疗研究疾病的植物制剂（如草药补充剂或中药）。研究期间不允许同时使用任何植物制剂。
- 需要继续使用已知为强效CYP3A4和/或P-gp抑制剂或诱导剂或PPI（质子泵抑制剂）的药物，且无法在随机化前换用替代治疗。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：BMS-986504
参与者在每个周期的第1-28天接受BMS-986504。
治疗将持续到疾病进展、出现不可接受的毒性反应或撤回同意为止。
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参与者将在每个28天周期的第1-28天口服600毫克（mg）的BMS-986504。治疗将持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意（最多2年）。出现剂量限制性毒性的参与者可转为每天400毫克，然后每天200毫克的BMS-986504，或退出临床试验。 第一阶段将招募九名参与者。如果在第一阶段≥1名参与者表现出完全或部分缓解，试验将进入第二阶段，额外招募八名参与者。如果未观察到缓解或出现重大安全隐患，试验将终止。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率（ORR）
大体时间：最长2年
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ORR定义为根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）指南（1.1版）确认的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的参与者比例。
CR定义为所有靶病灶消失。
PR定义为靶病灶直径总和至少减少30%。
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最长2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：最够 2 年有岂⤦身其9845980288345848788043345366xxx123245079328004723493697845938570348957230ffdq
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无进展生存期（PFS）定义为从治疗开始到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间。
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最够 2 年有岂⤦身其9845980288345848788043345366xxx123245079328004723493697845938570348957230ffdq
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总生存期 (OS)
大体时间：长达2年
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OS定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间。
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长达2年
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不良事件（AEs）的发生率
大体时间：治疗停止后30天（最多2年）
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不良事件将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）进行定义和分级。
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治疗停止后30天（最多2年）
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治疗中断率
大体时间：长达2年
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因毒性反应而中止治疗的参与者比例将被计算。
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长达2年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ankit Mangla, MD、Case Comprehensive Cancer Center, University Hospitals
出版物和有用的链接
一般刊物
- Kolb, S., et al. (2021). The Role of Radiation Therapy in the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Journal of Clinical Oncology. 39(25): 2762-2773. doi:10.1200/JCO.21.01232.
- Montoya, P., et al. (2023). Methylthioadenosine Phosphorylase Deficiency in MPNST: Implications for Targeted Therapies. Neuro-Oncology. 25(S5): v238. doi:10.1093/neuonc/noad243.
- Zhang, Y., et al. (2021). Loss of MTAP in cancer cells drives metabolic dependency on the arginine methylation pathway. Cancer Research. 81(13): 3538-3549. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0766.
- Turner, J., et al. (2022). Targeting methylthioadenosine phosphorylase and arginine methylation for synthetic lethality in MTAP-deficient cancers. Nature Communications. 13(1): 1167. doi: 10.1038/s41467-022-29032-2.
- Chang, L., et al. (2021). Protein arginine methyltransferase 5 inhibitors as therapeutic agents for cancer. Journal of Medicinal Chemistry.
- Liu, W., et al. (2023). PRMT5 inhibition as a therapeutic strategy for MTAP-deficient cancers. Clinical Cancer Research. 29(3): 721-731. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2479.
- Walker, L., et al. (2023). Targeting PRMT5 in MTAP-deleted cancers: A synthetic lethal approach. Journal of Clinical Oncology. 41(4): 157-167. doi:10.1200/JCO.22.00399.
- Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, Ullrich NJ, Viskochil D, Korf BR; COUNCIL ON GENETICS; AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS AND GENOMICS. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019 May;143(5):e20190660. doi: 10.1542/peds.2019-0660.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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