Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A BMS-986504 biztonságossága és hatásossága nem reszekálható malignus perifériás ideghüvely tumor esetén

2026. augusztus 10. frissítette: Ankit Mangla, MD

II. fázisú vizsgálat a BMS-986504 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére nem reszekábilis malignus perifériás ideghüvely tumorban szenvedő, homozigóta MTAP delécióval rendelkező betegeknél

Azok az emberek, akiknek MPNST nevű rákja van, vagy rosszindulatú perifériás ideghüfély tumoruk, részt vehetnek ebben a vizsgálatban. Ennek a vizsgálatnak a célja, hogy megnézze, egy új gyógyszer, a BMS-986504, jobban működhet-e, mint a más elérhető gyógyszerek az MPNST-s betegeknél. A metiltioadenozin foszforiláz (MTAP) hiánya egy génmutáció, ami egyes emberekben előfordul. Az MTAP hiánya úgy tűnik, hogy növeli az esélyét annak, hogy a BMS-986504 elpusztítsa az MPNST ráksejteket. Azok, akiknek a tumorából hiányzik az MTAP, beiratkozhatnak ebbe a vizsgálatba. Az MPNST kezelése az MTAP hiány alapján kísérleti jellegű, és nem hagyta jóvá az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) annak meghatározására, hogy a BMS-986504 aktív lesz-e a rák ellen. Ennek a vizsgálatnak a célja a BMS-986504 biztonságosságának és hatékonyságának értékelése MPNST-s résztvevőknél.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A malignus perifériás ideghüvely tumorok (MPNST-k) gyorsan növő, agresszív daganatok, amelyek a lágy szövetekben alakulnak ki. Ezek a fő okai a súlyos megbetegedésnek és halálnak az 1-es típusú neurofibromatózisban (NF1) szenvedőknél, amely állapot növeli a rák kockázatát. Az MPNST-k ritkák, körülbelül 1:100 000 embert érintenek. Az Egyesült Államokban évente körülbelül 800-1000 új esetet diagnosztizálnak. Az 5 éves túlélési arány körülbelül 50%. Ez azonban körülbelül 20%-ra csökken, ha a rák áttétet képzett vagy nem távolítható el műtéttel. A kemoterápia gyakran kevésbé hatékony, különösen, ha a daganat nem távolítható el műtéttel, a válaszarány 20% alatti. Erős szükség van új és célzottabb terápiák kifejlesztésére az ilyen típusú rák esetében.

Amikor egyes jóindulatú (nem rákos) idegdaganatok, úgynevezett neurofibrómák MPNST-vé alakulnak, azt gyakran a CDKN2A géncsoport elvesztése okozza a 9-es kromoszómán. Ezek a gének normális esetben segítenek megelőzni a daganatok kialakulását. Amikor a 9-es kromoszóma egy 9p21-nek nevezett része deléciót szenved, az egy közeli gén, az MTAP elvesztését is okozhatja. Az MTAP hiányzik az MPNST-vel rendelkező emberek körülbelül 25-50%-ánál. Az MTAP fontos szerepet játszik a metionin-mentő útvonalban, és kritikus szerepet tölt be a metilezési reakciókban. Amikor az MTAP elveszik, a sejtek problémákkal küzdenek a purin-anyagcserében, és jobban függővé válnak egy másik útvonaltól, az arginin-metilezési útvonalaktól. Ez az útvonal fontos olyan folyamatokban, mint a DNS-javítás és a sejtciklus szabályozása. Egy protein arginin metiltranszferáz 5 (PRMT5) nevű enzim segít végrehajtani az arginin metilezését azáltal, hogy kis kémiai csoportokat (metilcsoportokat) ad a fehérjékhez. Amikor az MTAP gén mindkét másolata elveszik (ezt homozigóta deléciónak nevezik), a sejtek még inkább a PRMT5-re támaszkodnak a túléléshez. Eközben egy metiltioadenozin nevű anyag felhalmozódik, és részben blokkolja a PRMT5 aktivitását. Emiatt a PRMT5 teljes blokkolása az MTAP-hiányos rákos sejtek halálát okozhatja, egy olyan koncepciót, amelyet "szintetikus letalitásnak" neveznek. Azoknál az MPNST-s betegeknél, akiknél a következő generációs szekvenálás (NGS) igazolta a homozigóta MTAP deléciót, a PRMT5 blokkoló gyógyszerek segíthetnek a daganatok zsugorításában. A BMS-986504 egy első osztályú PRMT5-inhibitor, amelyet úgy terveztek, hogy specifikusan az MTAP-hiányos tumorsejteket célozza meg a PRMT5-MTA komplexhez kötődve.

A BMS-986504-t nemrég egy 1. fázisú vizsgálatban tanulmányozták, és antitumor aktivitás jeleit mutatta. Olyan betegek, akiknek daganatai nem voltak eltávolíthatók műtéttel, homozigóta MTAP delécióval rendelkeztek, és betegségük az utolsó kezelés óta romlott, különböző dózisú BMS-986504-t kaptak. A bevont 6 beteg közül 3-nál volt betegségprogresszió. A fennmaradó 3 résztvevő részleges választ mutatott, ami azt jelenti, hogy a kiindulási értékhez képest >30%-os javulás volt a RECIST v1.1 kritériumai szerint. Mindhárom résztvevő különböző dózisokat kapott a vizsgált gyógyszerből, ami dózisfüggetlen választ sugall.

Mivel a műtéttel nem eltávolítható MPNST jelenlegi kezelései rosszak, fontos olyan új kezelési stratégiák azonosítása, amelyek javíthatják, hogy meddig élnek az emberek ezzel a ráktípussal, és egészségi állapotukat. Ez a vizsgálat a BMS-986504 biztonságosságának és hatásosságának értékelését célozza olyan, műtéttel nem eltávolítható MPNST-ben szenvedő betegeknél, akiknél homozigóta MTAP deléció áll fenn.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

17

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Egyesült Államok, 44106
        • Toborzás
        • University Hospitals Seidman Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
        • Kutatásvezető:
          • Ankit Mangla, MD
        • Kapcsolatba lépni:

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

  • Gyermek
  • Felnőtt
  • Idősebb felnőtt

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Beválasztási kritériumok:

  • Férfi vagy női résztvevők ≥ 12 éves korban a szűrés időpontjában.
  • A tájékoztatott beleegyezési dokumentáció aláírásának képessége és hajlandósága, ha ≥ 18 éves, illetve a hozzájárulási dokumentáció aláírásának képessége 12-17 éves korban.

  • MPNST pathohisztológiai igazolása.

    • Mérhető betegség (a primer tumor és a metasztatikus láziók mérete CT vagy MRI vizsgálattal követhető).
    • Nem reszekálható (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus) betegség.
  • Homozygóta MTAP deléció megerősítése következő generációs szekvenálással
  • Felgyógyulás az előző terápiák mellékhatásaiból a felvétel időpontjára a kiindulási vagy ≤ 1. fokozatra (kivéve az alopecia, perifériás neuropátia és egyéb jogosultsági kritériumok által felülírt paraméterek [pl. hematológiai paraméterek]). Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik korábban endokrin mellékhatásokat tapasztaltak, jogosultak a részvételre, ha az állapotuk stabilan fenntartható a megfelelő helyettesítő terápiával és tünetmentesek.
  • Az akut toxikus hatásokból való felgyógyulás (≤ 1. fokozat, a Nemzeti Rákintézet közös terminológiai kritériumai a nemkívánt eseményekre v5.0 szerint) az összes korábbi kemoterápiából a vizsgálatba való belépés előtt (kivételek: alopecia, anorexia, masszafájdalom).

  • Normál csontvelőműködés és a vérsejtek számának helyreállása bármilyen mieloszuppresszív kemoterápiából a vizsgálatba való belépés előtt:

    • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mcL (mikroliter).
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (vörösvértest-koncentrátum transzfúzió nem megengedett a BMS-986504 kezelés megkezdése előtti 14 napban a jogosultsághoz).
    • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mcL (mikroliter) (thrombocyta transzfúzió nem megengedett a BMS-986504 kezelés megkezdése előtti 14 napban a jogosultsághoz).

    • Megfelelő szervfunkció, beleértve:

      • Májfunkció:

        • Összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál életkor szerinti felső határnak, vagy ≤ 3-szorosa, ha májmetasztatikus betegséggel vagy Gilbert-szindrómával társul.
        • ALT (alanin-aminotranszferáz) és AST (aszpartát-aminotranszferáz) < 3-szorosa a normál életkor szerinti felső határnak, vagy < 5-szöröse, ha májmetasztatikus betegséggel társul.
        • Szérumalbumin ≥ 2,0 g/dL.
        • PT (protrombin idő) és/vagy INR (nemzetközi normalizált arány) ≤ 1,5 x ULN, vagy terápiás tartományban, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap.

      • Vesefunkció:

        • Kreatinin < 1,5-szerese az életkor szerinti intézményi ULN-nek.

  • Teljesítményállapot a szűrés időpontjában:

    • ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítményállapot 0-1 a ≥ 18 éves résztvevők számára.
    • Lansky teljesítményállapot (12-15 évesek) vagy Karnofsky teljesítményállapot (16-17 évesek) ≥ 50.
  • A fogamzóképes személyeknek (IOCBP) hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során.

Kizárási kritériumok:

  • Azok a résztvevők, akiket korábban PRMT5-gátlóval kezeltek.
  • Azok a résztvevők, akik nem képesek tablettát nyelni.
  • A gyomor-bélrendszeri betegség, gyulladásos bélbetegség, nagyobb gyomorműtét vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapotok (pl. kontrollálhatatlan hányinger, hányás, felszívódási szindróma) anamézisében, amelyek valószínűleg befolyásolják a vizsgálati kezelés felszívódását vagy a szájúton szedhető gyógyszerek lenyelésének képtelenségét eredményezik.
  • Aktív droghasználattal rendelkező résztvevők.
  • Bármilyen növényi készítmény ( pl. gyógynövény-kiegészítők vagy hagyományos kínai gyógyszerek), amelyek a vizsgált betegség kezelésére szolgálnak, a randomizálás előtti 4 héten belül. Növényi készítmény egyidejű alkalmazása nem megengedett a vizsgálat során.
  • Folyamatos igény olyan gyógyszerre, amely a CYP3A4 és/vagy P-gp erős gátlója vagy erős induktora, vagy PPI (protonpumpa-gátló), amely nem váltható alternatív kezelésre a randomizálás előtt.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: BMS-986504
A résztvevők BMS-986504-et kapnak minden ciklus 1-28. napján. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a hozzájárulás visszavonásáig folytatódik.
Drog: BMS-986504

A résztvevők napi 600 milligramm (mg) BMS-986504-et kapnak szájon át (per os) a 28 napos ciklusok 1–28. napján. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beleegyezés visszavonásáig (legfeljebb 2 évig) folytatódik. Azok a résztvevők, akiknél dóziskorlátozó toxicitás lép fel, áthelyezhetők napi 400 mg, majd napi 200 mg BMS-986504 adagolására, vagy kivehetők a klinikai vizsgálatból.

Az 1. szakaszba kilenc résztvevőt vonnak be. Ha az 1. szakaszban ≥ 1 résztvevő teljes vagy részleges választ mutat, a vizsgálat a 2. szakaszba lép, ahol további nyolc résztvevőt vonnak be. Ha nincs válaszreakció, vagy jelentős biztonsági aggályok merülnek fel, a vizsgálat leállítják.

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Objektív válaszarány (ORR)
Időkeret: Akár 2 évig
Az ORR a kiindulási állapothoz képest a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (RECIST) iránymutatás (1.1-es verzió) szerint megerősített komplett választ (CR) vagy parciális választ (PR) mutató résztvevők arányaként van meghatározva. A CR az összes céllézió eltűnéseként van meghatározva. A PR a célléziók átmérőinek összegében legalább 30%-os csökkenésként van meghatározva.
Akár 2 évig

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: Legfeljebb 2 év
A progressziómentes túlélés (PFS) a kezelés kezdetétől a progresszió vagy a halál időpontjáig eltelt időtartam, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
Legfeljebb 2 év
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: Legfeljebb 2 év
Az OS meghatározása a kezelés megkezdésétől a bármilyen okból bekövetkező halálig eltelt idő.
Legfeljebb 2 év
Nemkívánatos események (AE) incidenciája
Időkeret: 30 nappal a kezelés abbahagyása után (akár 2 évig)
Az AE-k meghatározása és osztályozása a Nemzeti Rákkutató Intézet Nemkívánatos Események Közös Terminológiai Kritériumai 5.0 verziója (CTCAE v5.0) alapján történik.
30 nappal a kezelés abbahagyása után (akár 2 évig)
A kezelés megszakításának aránya
Időkeret: Legfeljebb 2 év
Kiszámítjuk a toxicitás miatt a kezelést abbahagyó résztvevők arányát.
Legfeljebb 2 év

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Ankit Mangla, MD

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Ankit Mangla, MD, Case Comprehensive Cancer Center, University Hospitals

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

  • Kolb, S., et al. (2021). The Role of Radiation Therapy in the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Journal of Clinical Oncology. 39(25): 2762-2773. doi:10.1200/JCO.21.01232.
  • Montoya, P., et al. (2023). Methylthioadenosine Phosphorylase Deficiency in MPNST: Implications for Targeted Therapies. Neuro-Oncology. 25(S5): v238. doi:10.1093/neuonc/noad243.
  • Zhang, Y., et al. (2021). Loss of MTAP in cancer cells drives metabolic dependency on the arginine methylation pathway. Cancer Research. 81(13): 3538-3549. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0766.
  • Turner, J., et al. (2022). Targeting methylthioadenosine phosphorylase and arginine methylation for synthetic lethality in MTAP-deficient cancers. Nature Communications. 13(1): 1167. doi: 10.1038/s41467-022-29032-2.
  • Chang, L., et al. (2021). Protein arginine methyltransferase 5 inhibitors as therapeutic agents for cancer. Journal of Medicinal Chemistry.
  • Liu, W., et al. (2023). PRMT5 inhibition as a therapeutic strategy for MTAP-deficient cancers. Clinical Cancer Research. 29(3): 721-731. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2479.
  • Walker, L., et al. (2023). Targeting PRMT5 in MTAP-deleted cancers: A synthetic lethal approach. Journal of Clinical Oncology. 41(4): 157-167. doi:10.1200/JCO.22.00399.
  • Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, Ullrich NJ, Viskochil D, Korf BR; COUNCIL ON GENETICS; AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS AND GENOMICS. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019 May;143(5):e20190660. doi: 10.1542/peds.2019-0660.

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Becsült)

2026. augusztus 1.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2028. április 1.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2028. július 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2026. április 18.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2026. április 18.

Első közzététel (Tényleges)

2026. április 23.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2026. augusztus 11.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2026. augusztus 10.

Utolsó ellenőrzés

2026. augusztus 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • CASE3725

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel