Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и эффективность BMS-986504 при нерезектабельной злокачественной опухоли оболочек периферических нервов

10 августа 2026 г. обновлено: Ankit Mangla, MD

Фаза II исследования для оценки безопасности и эффективности BMS-986504 у пациентов с неоперабельной злокачественной опухолью оболочки периферического нерва с гомозиготной делецией MTAP

Люди, у которых есть рак, называемый MPNST, или злокачественная опухоль оболочек периферических нервов, могут быть подходящими для этого исследования. Цель этого исследования — выяснить, может ли новый препарат BMS-986504 работать лучше других доступных лекарств для людей с MPNST. Потеря метилтиоаденозинфосфорилазы (MTAP) — это генная мутация, которая есть у некоторых людей. Потеря MTAP, похоже, увеличивает вероятность того, что BMS-986504 сможет убить раковые клетки MPNST. Люди, у которых в опухоли отсутствует MTAP, могут иметь возможность зарегистрироваться в этом исследовании. Лечение MPNST на основе потери MTAP считается экспериментальным и не одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для определения того, будет ли BMS-98650 активен против рака. Цель этого исследования — оценить безопасность и эффективность BMS-986504 у участников с MPNST.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST) — это быстрорастущие агрессивные раковые заболевания, развивающиеся в мягких тканях. Они являются основной причиной серьезных заболеваний и смерти у людей с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1), состоянием, повышающим риск рака. MPNST редки и поражают примерно 1 из 100 000 человек. В США ежегодно диагностируется от 800 до 1000 новых случаев. Пятилетняя выживаемость составляет около 50%. Однако она снижается до примерно 20%, когда рак распространился или не может быть удален хирургическим путем. Химиотерапия часто менее эффективна, особенно когда опухоль невозможно удалить хирургически, с частотой ответа менее 20%. Существует острая необходимость в разработке новых и более таргетных методов лечения этого типа рака.

Когда некоторые доброкачественные (нераковые) опухоли нервов, называемые нейрофибромами, превращаются в MPNST, это часто вызвано потерей группы генов, называемых CDKN2A на хромосоме 9. Эти гены обычно помогают предотвращать образование опухолей. Когда часть хромосомы 9, называемая 9p21, удаляется, это также может привести к потере близлежащего гена MTAP. MTAP отсутствует примерно у 25-50% людей с MPNST. MTAP играет важную роль в пути спасения метионина и играет критическую роль в реакциях метилирования. Когда MTAP теряется, клетки испытывают проблемы с метаболизмом пуринов и становятся более зависимыми от другого пути — путей метилирования аргинина. Этот путь важен для таких процессов, как репарация ДНК и контроль клеточного цикла. Фермент протеинаргининметилтрансфераза 5 (PRMT5) помогает осуществлять метилирование аргинина, добавляя небольшие химические группы (метильные группы) к белкам. Когда обе копии гена MTAP теряются (так называемая гомозиготная делеция), клетки становятся еще более зависимыми от PRMT5 для выживания. В то же время накапливается вещество метилтиоаденозин, которое частично блокирует активность PRMT5. Из-за этого полное блокирование PRMT5 может привести к гибели раковых клеток с дефицитом MTAP — концепция, известная как «синтетическая летальность». Для людей с MPNST, у которых методом секвенирования нового поколения (NGS) подтверждена гомозиготная делеция MTAP, препараты, блокирующие PRMT5, могут способствовать уменьшению опухолей. Препарат BMS-986504 является первым в своем классе ингибитором PRMT5, предназначенным для специфического таргетирования клеток с дефицитом MTAP путем связывания с комплексом PRMT5-MTA.

BMS-986504 недавно изучался в ходе исследования I фазы и продемонстрировал признаки противоопухолевой активности. Люди с неоперабельными опухолями и гомозиготной делецией MTAP, у которых заболевание прогрессировало после последнего лечения, получали различные дозы BMS-986504. У трех из шести участников наблюдалось прогрессирование заболевания. У остальных трех участников был частичный ответ, что означает улучшение >30% по сравнению с исходными показателями согласно критериям RECIST v1.1. Каждый из этих трех участников получал разные дозы исследуемого препарата, что свидетельствует о не зависящем от дозы ответе.

Поскольку современные методы лечения неоперабельных MPNST малоэффективны, важно определить новые стратегии лечения, которые могут улучшить продолжительность жизни людей с таким типом рака и их здоровье. Данное исследование направлено на оценку безопасности и эффективности BMS-986504 у людей с неоперабельным MPNST и гомозиготной делецией MTAP.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

17

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44106
        • Рекрутинг
        • University Hospitals Seidman Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
        • Главный следователь:
          • Ankit Mangla, MD
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Участники мужского или женского пола, ≥ 12 лет на момент скрининга.
  • Способность понимать и готовность подписать документ об информированном согласии, если возраст ≥ 18 лет, или документ о согласии, если возраст 12-17 лет.

  • Патогистологическое подтверждение MPNST.

    • Измеримое заболевание (размер первичной опухоли и метастатических очагов можно отслеживать с помощью КТ или МРТ).
    • Неоперабельное (местно-распространенное или метастатическое) заболевание.
  • Подтверждение гомозиготной делеции MTAP с помощью секвенирования нового поколения.
  • Восстановление от побочных эффектов предшествующей терапии на момент зачисления до исходного уровня или ≤ 1 степени (за исключением алопеции, периферической нейропатии и параметров, заменяемых другими критериями приемлемости [например, гематологические параметры]). Примечание: Участники с предшествующими эндокринными побочными эффектами могут быть включены, если они стабильно получают соответствующую заместительную терапию и бессимптомны.
  • Восстановление от острых токсических эффектов (≤ 1 степени по Общим критериям токсичности для нежелательных явлений Национального института рака версии 5.0) всей предшествующей химиотерапии до начала исследования (исключения: алопеция, анорексия, боль в месте опухоли).

  • Нормальная функция костного мозга и восстановление количества кровяных телец после любой миелосупрессивной химиотерапии до начала исследования:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл.
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (переливание эритроцитарной массы не допускается за 14 дней до начала лечения BMS-986504 для соответствия критериям).
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (переливание тромбоцитов не допускается за 14 дней до начала лечения BMS-986504 для соответствия критериям).

    • Адекватная функция органов, включая:

      • Функция печени:

        • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) для возраста или ≤ 3 x ВГН при наличии метастазов в печень или болезни Жильбера).
        • АЛТ (аланинаминотрансфераза) и АСТ (аспартатаминотрансфераза) < 3 x ВГН для возраста или < 5 x ВГН при наличии метастазов в печень.
        • Сывороточный альбумин ≥ 2,0 г/дл.
        • ПВ (протромбиновое время) и/или МНО (международное нормализованное отношение) ≤ 1,5 x ВГН или в пределах терапевтического диапазона, если пациент получает антикоагулянтную терапию.

      • Функция почек:

        • Креатинин < 1,5 раз выше ВГН учреждения для возраста.

  • Функциональный статус на момент скрининга:

    • Статус ECOG 0-1 для участников ≥ 18 лет.
    • Статус Lansky (возраст 12-15 лет) или Karnofsky (возраст 16-17 лет) ≥ 50.
  • Лица детородного потенциала должны применять эффективную контрацепцию во время исследования.

Критерии исключения:

  • Участники, которые ранее получали лечение ингибитором PRMT5.
  • Участники, не способные глотать таблетки.
  • Наличие в анамнезе желудочно-кишечных заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника, обширных операций на желудке или других заболеваний желудочно-кишечного тракта (например, неконтролируемая тошнота, рвота, синдром мальабсорбции), которые могут повлиять на всасывание исследуемого лечения или привести к неспособности принимать пероральные лекарства внутрь.
  • Участники с активным употреблением наркотиков.
  • Любой растительный препарат (например, травяные добавки или лекарства традиционной китайской медицины) предназначенный для лечения изучаемого заболевания, полученный в течение 4 недель до рандомизации. Одновременное применение любых растительных препаратов не допускается во время исследования.
  • Постоянная необходимость в лекарственном средстве, известном как сильный ингибитор или сильный индуктор CYP3A4 и/или P-gp, или ингибиторе протонной помпы (ИПП), который невозможно заменить на альтернативное лечение до рандомизации.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: BMS-986504
Участники будут получать BMS-986504 в дни 1-28 каждого цикла. Лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Лекарство: BMS-986504

Участники будут получать 600 миллиграммов (мг) BMS-986504, принимаемые перорально (внутрь), в дни 1–28 каждого 28-дневного цикла. Лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия (до 2 лет). Участники, испытывающие дозолимитирующую токсичность, могут быть переведены на 400 мг в день, затем на 200 мг в день BMS-986504 или выведены из клинического исследования.

Девять участников будут включены в первый этап. Если ≥1 участник продемонстрирует полный или частичный ответ на первом этапе, исследование перейдет ко второму этапу, на котором будут включены дополнительные восемь участников. Если ответов не будет или возникнут серьезные угрозы безопасности, исследование будет остановлено.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота объективного ответа (ЧОО)
Временное ограничение: До 2 лет
ЧОО определяется как доля участников с подтвержденным полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО) по критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) версии 1.1. ПО определяется как исчезновение всех целевых очагов. ЧО определяется как уменьшение суммы диаметров целевых очагов как минимум на 30%.
До 2 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Временное ограничение: до 2 лет
Выживаемость без прогрессирования (PFS) определяется как промежуток времени от начала лечения до момента прогрессирования или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
до 2 лет
Общая выживаемость (ОВ)
Временное ограничение: До 2 лет
ОВ определяется как время от начала лечения до смерти от любой причины.
До 2 лет
Частота нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: 30 дней после прекращения лечения (до 2 лет)
НЯ будут определяться и оцениваться в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (CTCAE v5.0).
30 дней после прекращения лечения (до 2 лет)
Частота прекращения лечения
Временное ограничение: До 2 лет
Доля участников, прекративших лечение из-за токсичности, будет рассчитана.
До 2 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Ankit Mangla, MD

Следователи

  • Главный следователь: Ankit Mangla, MD, Case Comprehensive Cancer Center, University Hospitals

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

  • Kolb, S., et al. (2021). The Role of Radiation Therapy in the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Journal of Clinical Oncology. 39(25): 2762-2773. doi:10.1200/JCO.21.01232.
  • Montoya, P., et al. (2023). Methylthioadenosine Phosphorylase Deficiency in MPNST: Implications for Targeted Therapies. Neuro-Oncology. 25(S5): v238. doi:10.1093/neuonc/noad243.
  • Zhang, Y., et al. (2021). Loss of MTAP in cancer cells drives metabolic dependency on the arginine methylation pathway. Cancer Research. 81(13): 3538-3549. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0766.
  • Turner, J., et al. (2022). Targeting methylthioadenosine phosphorylase and arginine methylation for synthetic lethality in MTAP-deficient cancers. Nature Communications. 13(1): 1167. doi: 10.1038/s41467-022-29032-2.
  • Chang, L., et al. (2021). Protein arginine methyltransferase 5 inhibitors as therapeutic agents for cancer. Journal of Medicinal Chemistry.
  • Liu, W., et al. (2023). PRMT5 inhibition as a therapeutic strategy for MTAP-deficient cancers. Clinical Cancer Research. 29(3): 721-731. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2479.
  • Walker, L., et al. (2023). Targeting PRMT5 in MTAP-deleted cancers: A synthetic lethal approach. Journal of Clinical Oncology. 41(4): 157-167. doi:10.1200/JCO.22.00399.
  • Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, Ullrich NJ, Viskochil D, Korf BR; COUNCIL ON GENETICS; AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS AND GENOMICS. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019 May;143(5):e20190660. doi: 10.1542/peds.2019-0660.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 августа 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 апреля 2028 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июля 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 апреля 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 апреля 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

23 апреля 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 августа 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

10 августа 2026 г.

Последняя проверка

1 августа 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CASE3725

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться