BMS-986504의 절제 불가능한 악성 말초신경초종양에서의 안전성 및 효능

악성 말초신경초 종양(MPNST)은 연조직에서 발생하는 급속 성장하는 공격성 암입니다. 이 종양은 신경섬유종증 1형(NF1) 환자에서 심각한 질병과 사망의 주요 원인이며, NF1은 암 위험을 증가시키는 질환입니다. MPNST는 드물어 인구 10만 명당 약 1명에게 발생합니다. 미국에서는 매년 약 800~1,000건의 새로운 사례가 진단됩니다. 5년 생존율은 약 50%입니다. 그러나 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우 생존율은 약 20%로 떨어집니다. 화학요법은 특히 종양을 수술로 제거할 수 없는 경우 효과가 떨어지는 경우가 많으며, 반응률은 20% 미만입니다. 이 유형의 암에 대해 새롭고 보다 표적화된 치료법을 개발해야 할 필요성이 절실합니다.

신경섬유종이라고 하는 일부 양성(비암성) 신경 종양이 MPNST로 전환될 때, 이는 종종 9번 염색체의 CDKN2A라는 유전자 그룹의 소실로 인해 발생합니다. 이 유전자는 일반적으로 종양 형성을 방지하는 데 도움을 줍니다. 9번 염색체의 9p21 부분이 결실되면 근처에 있는 MTAP라는 유전자도 상실될 수 있습니다. MPNST 환자의 약 25-50%에서 MTAP가 결핍되어 있습니다. MTAP는 메티오닌 회수 경로에서 중요한 역할을 하며 메틸화 반응에 필수적인 역할을 합니다. MTAP가 소실되면 세포는 퓨린 대사에 문제가 생기고 다른 경로인 아르기닌 메틸화 경로에 더 의존하게 됩니다. 이 경로는 DNA 복구 및 세포 주기 조절과 같은 과정에 중요합니다. 단백질 아르기닌 메틸전이효소 5(PRMT5)라는 효소는 단백질에 작은 화학 그룹(메틸 그룹)을 추가하여 아르지닌 메틸화를 수행하는 데 도움을 줍니다. MTAP 유전자의 두 복사본이 모두 소실된 경우(동형접합 결실), 세포는 생존을 위해 PRMT5에 더욱 의존하게 됩니다. 동시에 메틸티오아데노신이라는 물질이 축적되어 PRMT5 활성을 부분적으로 차단합니다. 이 때문에 PRMT5를 완전히 차단하면 MTAP 결핍 암세포가 사멸할 수 있으며, 이는 "합성 치사"라는 개념입니다. 차세대 염기서열 분석(NGS)으로 동형접합 MTAP 결실이 확인된 MPNST 환자의 경우, PRMT5를 차단하는 약물이 종양을 축소시키는 데 도움이 될 수 있습니다. BMS-986504라는 약물은 PRMT5-MTA 복합체에 결합하여 MTAP 결핍 종양 세포를 특이적으로 표적으로 하도록 설계된 최초의 계열 PRMT5 억제제입니다.

BMS-986504는 최근 1상 임상시험에서 연구되었으며 항종양 활성의 증거를 보여주었습니다. 수술로 제거할 수 없고 동형접합 MTAP 결실이 있으며 마지막 치료 이후 질병이 악화된 종양을 가진 환자들에게 다양한 용량의 BMS-986504가 투여되었습니다. 등록된 6명의 환자 중 3명은 질병 진행을 보였습니다. 나머지 3명의 참가자는 부분 반응을 보였으며, 이는 RECIST v1.1 기준에 따라 기준선 대비 30% 이상 개선되었음을 의미합니다. 이들 3명의 참가자 각각은 서로 다른 용량의 시험약을 투여받았으며, 이는 용량에 관계없는 반응을 시사합니다.

수술로 제거할 수 없는 MPNST에 대한 현재 치료법이 효과적이지 않기 때문에, 이 유형의 암을 가진 환자의 생존 기간과 건강 결과를 개선할 수 있는 새로운 치료 전략을 확인하는 것이 중요합니다. 이 연구는 수술로 제거할 수 없고 동형접합 MTAP 결실이 있는 MPNST 환자에서 BMS-986504의 안전성과 유효성을 평가하는 것을 목표로 합니다.