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Sécurité et efficacité du BMS-986504 dans le traitement de la tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique non résécable

10 août 2026 mis à jour par: Ankit Mangla, MD

Un essai de phase II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de BMS-986504 chez les patients atteints de tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique non résécable présentant une délétion homozygote de MTAP

Les personnes atteintes d'un cancer appelé MPNST, ou tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques, peuvent être éligibles à cette étude. Le but de cette étude est de voir si un nouveau médicament appelé BMS-986504 peut fonctionner mieux que d'autres médicaments disponibles pour les personnes atteintes de MPNST. La perte de méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP) est une mutation génétique que certaines personnes ont. La perte de MTAP semble augmenter la probabilité que BMS-986504 puisse tuer les cellules cancéreuses MPNST. Les personnes dont la tumeur manque de MTAP peuvent être éligibles pour participer à cette étude. Traiter le MPNST en fonction de la perte de MTAP est considéré comme expérimental et n'est pas approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour déterminer si BMS-986504 sera actif contre le cancer. Le but de cette étude est d'évaluer la sécurité et l'efficacité de BMS-986504 chez les participants atteints de MPNST.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques (MPNST) sont des cancers agressifs à croissance rapide qui se développent dans les tissus mous. Elles sont la principale cause de maladie grave et de décès chez les personnes atteintes de neurofibromatose de type 1 (NF1), une affection qui augmente le risque de cancer. Les MPNST sont rares, touchant environ 1 personne sur 100 000. Aux États-Unis, environ 800 à 1 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Le taux de survie à 5 ans est d'environ 50%. Cependant, ce taux chute à environ 20% lorsque le cancer s'est propagé ou ne peut pas être retiré par chirurgie. La chimiothérapie est souvent moins efficace, surtout lorsque la tumeur ne peut pas être retirée par chirurgie, avec des taux de réponse inférieurs à 20%. Il existe un besoin important de développer de nouvelles thérapies plus ciblées pour ce type de cancer.

Lorsque certaines tumeurs nerveuses bénignes (non cancéreuses), appelées neurofibromes, se transforment en MPNST, cela est souvent dû à la perte d'un groupe de gènes appelé CDKN2A sur le chromosome 9. Ces gènes aident normalement à empêcher la formation de tumeurs. Lorsqu'une partie du chromosome 9 appelée 9p21 est supprimée, cela peut également entraîner la perte d'un gène voisin appelé MTAP. MTAP est absent chez environ 25 à 50% des personnes atteintes de MPNST. MTAP joue un rôle important dans la voie de récupération de la méthionine et joue un rôle essentiel dans les réactions de méthylation. Lorsque MTAP est perdu, les cellules ont des problèmes avec le métabolisme des purines et deviennent plus dépendantes d'une autre voie, les voies de méthylation de l'arginine. Cette voie est importante pour des processus tels que la réparation de l'ADN et le contrôle du cycle cellulaire. Une enzyme appelée protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5) aide à effectuer la méthylation de l'arginine en ajoutant de petits groupes chimiques (groupes méthyle) aux protéines. Lorsque les deux copies du gène MTAP sont perdues (appelé délétion homozygote), les cellules dépendent encore plus de PRMT5 pour survivre. En même temps, une substance appelée méthylthioadénosine s'accumule et bloque partiellement l'activité de PRMT5. Pour cette raison, le blocage complet de PRMT5 peut entraîner la mort des cellules cancéreuses déficientes en MTAP, un concept connu sous le nom de "léthalité synthétique". Pour les personnes atteintes de MPNST ayant une délétion homozygote de MTAP confirmée par séquençage de nouvelle génération (NGS), les médicaments qui bloquent PRMT5 peuvent aider à réduire les tumeurs. Un médicament appelé BMS-986504 est un inhibiteur de PRMT5 de première classe conçu pour cibler spécifiquement les cellules tumorales déficientes en MTAP en se liant au complexe PRMT5-MTA.

BMS-986504 a récemment été étudié dans un essai de phase 1 et a montré des signes d'activité anti-tumorale. Des personnes atteintes de tumeurs ne pouvant pas être retirées par chirurgie avec une délétion homozygote de MTAP et dont la maladie s'était aggravée depuis leur dernier traitement ont reçu différentes doses de BMS-986504. Trois des 6 personnes inscrites ont présenté une progression de la maladie. Les 3 participants restants ont eu des réponses partielles, ce qui signifie une amélioration >30% par rapport à leur état initial selon les critères RECIST v1.1. Chacun de ces 3 participants a reçu des doses différentes du médicament à l'étude, ce qui suggère une réponse indépendante de la dose.

Étant donné que les traitements actuels des MPNST ne pouvant pas être retirés par chirurgie sont médiocres, il est important d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques qui pourraient améliorer la durée de vie et les résultats de santé des personnes atteintes de ce type de cancer. Cette étude vise à évaluer la sécurité et l'efficacité du BMS-986504 chez les personnes atteintes de MPNST ne pouvant pas être retirées par chirurgie et présentant une délétion homozygote de MTAP.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

17

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
        • Recrutement
        • University Hospitals Seidman Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Ankit Mangla, MD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'Inclusion :

  • Participants masculins ou féminins âgés de ≥ 12 ans au moment du dépistage.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé si ≥ 18 ans ou un document d'assentiment si 12-17 ans.

  • Vérification pathohistologique du MPNST.

    • Maladie mesurable (taille de la tumeur primitive et lésions métastatiques évolutives par scanners CT ou IRM).
    • Maladie non résécable (localement avancée ou métastatique).
  • Confirmation de la délétion homozygote de MTAP par séquençage de nouvelle génération.
  • Récupération des effets indésirables du traitement antérieur au moment de l'inclusion, valeur de base ou ≤ Grade 1 (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et des paramètres remplacés par d'autres critères d'éligibilité [ex : paramètres hématologiques]). Remarque : Les participants avec des effets indésirables endocriniens antérieurs sont autorisés à participer s'ils sont stablement maintenus sous traitement substitutif approprié et asymptomatiques.
  • Récupération des effets toxiques aigus (≤ grade 1 selon les Critères de Terminologie Communs pour les Événements Indésirables v5.0 du National Cancer Institute) de toute chimiothérapie antérieure avant l'entrée dans l'étude (exceptions : alopécie, anorexie, douleur de masse).

  • Fonction médullaire normale et récupération des numérations sanguines après toute chimiothérapie myélosuppressive avant l'entrée dans l'étude :

    • Nombre absolu de neutrophiles (NAN) périphérique ≥ 1500/mcL (microlitre).
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (les transfusions de concentré de globules rouges ne sont pas autorisées dans les 14 jours précédant le début du traitement par BMS-986504 pour répondre à l'éligibilité).
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL (microlitre) (les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 14 jours précédant le début du traitement par BMS-986504 pour répondre à l'éligibilité).

    • Fonction organique adéquate, incluant :

      • Fonction hépatique :

        • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, ou ≤ 3 x LSN si associée à une maladie métastatique hépatique ou maladie de Gilbert).
        • ALT (alanine aminotransférase) et AST (aspartate aminotransférase) < 3 x LSN pour l'âge, ou < 5 x LSN si associée à une maladie métastatique hépatique.
        • Albumine sérique ≥ 2,0 g/dL.
        • TP (temps de prothrombine) et/ou INR (rapport international normalisé) ≤ 1,5 x LSN, ou dans la plage thérapeutique si sous anticoagulant.

      • Fonction rénale :

        • Créatinine < 1,5 fois la LSN institutionnelle pour l'âge.

  • État de performance au moment du dépistage :

    • Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 pour les participants ≥ 18 ans.
    • Indice de Lansky (12-15 ans) ou de Karnofsky (16-17 ans) ≥ 50.
  • Les personnes en âge de procréer doivent pratiquer une contraception efficace pendant l'essai.

Critères d'Exclusion :

  • Participants ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de PRMT5.
  • Participants incapables d'avaler des comprimés.
  • Antécédents de maladie gastro-intestinale, maladie inflammatoire de l'intestin, chirurgie gastrique majeure ou autres conditions gastro-intestinales (par exemple, nausées non contrôlées, vomissements, syndrome de malabsorption) susceptibles d'altérer l'absorption du traitement à l'étude ou d'entraîner l'incapacité d'avaler des médicaments oraux.
  • Participants ayant une consommation active de drogues.
  • Toute préparation botanique (par exemple, compléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) destinée à traiter la maladie étudiée dans les 4 semaines précédant la randomisation. L'utilisation concomitante de toute préparation botanique n'est pas autorisée pendant l'étude.
  • Nécessité continue d'un médicament connu comme un inhibiteur fort ou un inducteur fort du CYP3A4 et/ou de la P-gp ou un IPP (inhibiteur de la pompe à protons) qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif avant la randomisation.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: BMS-986504
Les participants recevront BMS-986504 les jours 1 à 28 de chaque cycle. Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement.
Médicament: BMS-986504

Les participants recevront 600 milligrammes (mg) de BMS-986504 par voie orale aux jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement (jusqu'à 2 ans). Les participants qui présentent une toxicité limitant la dose peuvent passer à 400 mg par jour, puis à 200 mg par jour de BMS-986504, ou être retirés de l'essai clinique.

Neuf participants seront inscrits à l'étape 1. Si ≥ 1 participant présente une réponse complète ou partielle à l'étape 1, l'essai passera à l'étape 2, où huit participants supplémentaires seront inscrits. S'il n'y a aucune réponse ou si des problèmes de sécurité importants surviennent, l'essai sera interrompu.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (TRO)
Délai: Jusqu'à 2 ans
L'ORR est défini comme la proportion de participants présentant une réponse complète (RC) ou partielle (RP) confirmée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1. La RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles. La RP est définie comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles.
Jusqu'à 2 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: Up to 2 years
La survie sans progression (SSP) est définie comme la durée allant du début du traitement jusqu'à la progression ou le décès, selon le premier événement survenant.
Up to 2 years
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 2 ans
La SG est définie comme le délai entre le début du traitement et le décès, quelle qu'en soit la cause.
Jusqu'à 2 ans
Incidence des événements indésirables (EI)
Délai: 30 jours après l'arrêt du traitement (jusqu'à 2 ans)
Les EIs seront définis et classés selon les Critères de terminologie commune pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (CTCAE v5.0).
30 jours après l'arrêt du traitement (jusqu'à 2 ans)
Taux d'arrêt du traitement
Délai: Jusqu'à 2 ans
La proportion de participants arrêtant le traitement en raison de la toxicité sera calculée.
Jusqu'à 2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Ankit Mangla, MD

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ankit Mangla, MD, Case Comprehensive Cancer Center, University Hospitals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

  • Kolb, S., et al. (2021). The Role of Radiation Therapy in the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Journal of Clinical Oncology. 39(25): 2762-2773. doi:10.1200/JCO.21.01232.
  • Montoya, P., et al. (2023). Methylthioadenosine Phosphorylase Deficiency in MPNST: Implications for Targeted Therapies. Neuro-Oncology. 25(S5): v238. doi:10.1093/neuonc/noad243.
  • Zhang, Y., et al. (2021). Loss of MTAP in cancer cells drives metabolic dependency on the arginine methylation pathway. Cancer Research. 81(13): 3538-3549. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0766.
  • Turner, J., et al. (2022). Targeting methylthioadenosine phosphorylase and arginine methylation for synthetic lethality in MTAP-deficient cancers. Nature Communications. 13(1): 1167. doi: 10.1038/s41467-022-29032-2.
  • Chang, L., et al. (2021). Protein arginine methyltransferase 5 inhibitors as therapeutic agents for cancer. Journal of Medicinal Chemistry.
  • Liu, W., et al. (2023). PRMT5 inhibition as a therapeutic strategy for MTAP-deficient cancers. Clinical Cancer Research. 29(3): 721-731. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2479.
  • Walker, L., et al. (2023). Targeting PRMT5 in MTAP-deleted cancers: A synthetic lethal approach. Journal of Clinical Oncology. 41(4): 157-167. doi:10.1200/JCO.22.00399.
  • Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, Ullrich NJ, Viskochil D, Korf BR; COUNCIL ON GENETICS; AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS AND GENOMICS. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019 May;143(5):e20190660. doi: 10.1542/peds.2019-0660.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 août 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 avril 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juillet 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 avril 2026

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 avril 2026

Première publication (Réel)

23 avril 2026

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2026

Dernière vérification

1 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CASE3725

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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