Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sikkerhet og effekt av BMS-986504 ved ikke-operabel malign perifer nerveskjoldsvulst

10. august 2026 oppdatert av: Ankit Mangla, MD

En fase II studie for å vurdere sikkerhet og effekt av BMS-986504 hos pasienter med ikke-operabel malign perifer nerveslidetumor med homozygot MTAP-deleasjon

Personer som har en krefttype som kalles MPNST, eller Malignt perifer nerveskjoldtumor, kan være kvalifisert for denne studien. Hensikten med denne studien er å se om et nytt legemiddel kalt BMS-986504 kan fungere bedre enn andre tilgjengelige legemidler for personer med MPNST. Metylthioadenosin fosforylase (MTAP)-tap er en genmutasjon som noen personer har. MTAP-tap ser ut til å øke sjansen for at BMS-986504 kan drepe MPNST-kreftceller. Personer som mangler MTAP i svulsten sin, kan være kvalifisert for å delta i denne studien. Behandling av MPNST basert på MTAP-tap anses som eksperimentell og er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for å avgjøre om BMS-986504 vil være aktiv mot kreft. Hensikten med denne studien er å evaluere sikkerheten og effektiviteten til BMS-986504 hos deltakere med MPNST.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST-er) er hurtigvoksende, aggressive kreftformer som utvikler seg i bløtvev. De er hovedårsaken til alvorlig sykdom og død hos personer med nevrofibromatose type 1 (NF1), en tilstand som øker risikoen for kreft. MPNST-er er sjeldne og rammer omtrent 1 av 100 000 personer. I USA blir omtrent 800 til 1000 nye tilfeller diagnostisert hvert år. 5-års overlevelsesraten er omtrent 50%. Imidlertid synker denne til omtrent 20% når kreften har spredd seg eller ikke kan fjernes med kirurgi. Kjemoterapi er ofte mindre effektiv, spesielt når svulsten ikke kan fjernes med kirurgi, med responsrater under 20%. Det er et sterkt behov for å utvikle nye og mer målrettede terapier for denne typen kreft.

Når noen godartede (ikke-kreftfremkallende) nervetumorer, kalt nevrofibromer, blir til MPNST, er det ofte forårsaket av tap av en gruppe gener kalt CDKN2A på kromosom 9. Disse genene hjelper normalt med å forhindre tumordannelse. Når en del av kromosom 9 kalt 9p21 slettes, kan det også føre til tap av et nærliggende gen kalt MTAP. MTAP mangler hos omtrent 25–50 % av personer med MPNST. MTAP spiller en viktig rolle i metionin-redningsveien og har en sentral rolle i metyleringsreaksjoner. Når MTAP tapes, får celler problemer med purinmetabolismen og blir mer avhengige av en annen vei, argininmetyleringsveiene. Denne veien er viktig for prosesser som DNA-reparasjon og kontroll av cellesyklusen. Et enzym kalt proteinargininmetyltransferase 5 (PRMT5) bidrar til å utføre argininmetylering ved å tilsette små kjemiske grupper (metylgrupper) til proteiner. Når begge kopiene av MTAP-genet tapes (kalt homozygot sletting), blir celler enda mer avhengige av PRMT5 for å overleve. Samtidig bygges et stoff kalt metyltioadenosin opp og blokkerer delvis PRMT5-aktiviteten. På grunn av dette kan fullstendig blokkering av PRMT5 føre til at MTAP-mangelfulle kreftceller dør, et konsept kjent som "syntetisk dødelighet". For personer med MPNST som har homozygot MTAP-sletting bekreftet genomiske metoder, kan legemidler som blokkerer PRMT5 bidra til å krympe svulster. Et legemiddel kalt BMS-986504 er en først-i-klassen PRMT5-hemmer designet for å spesifikt målrette MTAP-mangelfulle tumorceller ved å binde seg til PRMT5-MTA-komplekset.

BMS-986504 ble nylig studert i en fase 1-studie og viste tegn på anti-tumoraktivitet. Personer med svulster som ikke kunne fjernes med kirurgi og hadde homozygot MTAP-sletting, og hvis sykdom hadde forverret seg siden siste behandling, fikk varierende doser av BMS-986504. Tre av de 6 inkluderte personene hadde sykdomsprogresjon. De resterende 3 deltakerne hadde delvis respons, noe som betyr at det var en >30% forbedring fra utgangspunktet i henhold til RECIST v1.1-kriterier. Hver av disse 3 deltakerne hadde forskjellige doser av studiemedikamentet, noe som tyder på en doseuavhengig respons.

Ettersom dagens behandlinger for MPNST som ikke kan fjernes kirurgisk er dårlige, er det viktig å identifisere nye behandlingsstrategier som kan forbedre hvor lenge man lever med denne typen kreft og helseutfall. Denne studien har som mål å vurdere sikkerheten og effektiviteten til BMS-986504 hos personer med MPNST som ikke kan fjernes med kirurgi, og med homozygot MTAP-sletting.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

17

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Forente stater
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
        • Rekruttering
        • University Hospitals Seidman Cancer Center, Case Comprehensive Cancer Center
        • Hovedetterforsker:
          • Ankit Mangla, MD
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Barn
  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Mannlige eller kvinnelige deltakere ≥ 12 år på screeningstidspunktet.
  • Evne til å forstå og villighet til å signere dokumentasjon på informert samtykke hvis ≥ 18 år eller dokumentasjon på samtykke hvis 12–17 år.

  • Patohistologisk bekreftelse på MPNST.

    • Målbar sykdom (størrelse på primærtumor og metastatiske lesjoner kan følges med CT- eller MR-skanninger).
    • Ikke-resektabel (lokalt avansert eller metastatisk) sykdom.
  • Bekreftelse på homozygot MTAP-deletering ved neste generasjons sekvensering
  • Gjenoppretting fra bivirkninger av tidligere behandling ved registreringstidspunktet til baseline eller ≤ grad 1 (unntatt alopesi, perifer nevropati og parametere som erstattes av andre kvalifikasjonskriterier [f.eks. hematologiske parametere]). Merk: Deltakere med tidligere endokrine bivirkninger kan registreres dersom de er stabile på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
  • Gjenoppretting fra akutte toksiske effekter (≤ grad 1 som definert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0) av all tidligere kjemoterapi før studiedeltakelse (unntak: alopesi, anoreksi, massesmerte).

  • Normal margfunksjon og gjenoppretting av blodcelletall fra eventuell myelosuppressiv kjemoterapi før studiedeltakelse:

    • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcL (mikroliter).
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (pakket røde blodceller er ikke tillatt opptil 14 dager før start av behandling med BMS-986504 for å oppfylle kvalifikasjonskrav).
    • Blodplateantall ≥ 100 000/mcL (mikroliter) (blodplatetransfusjon er ikke tillatt opptil 14 dager før start av behandling med BMS-986504 for å oppfylle kvalifikasjonskrav).

    • Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert:

      • Leverfunksjon:

        • Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) for alder, eller ≤ 3 x ULN hvis forbundet med levermetastaser eller Gilberts sykdom.
        • ALT (alaninaminotransferase) og AST (aspartataminotransferase) < 3 x ULN for alder, eller < 5 x ULN hvis forbundet med levermetastaser.
        • Serumalbumin ≥ 2,0 g/dL.
        • PT (protrombintid) og/eller INR (International Normalized Ratio) ≤ 1,5 x ULN, eller innenfor terapeutisk område hvis pasienten får antikoagulantbehandling.

      • Nyrefunksjon:

        • Kreatinin < 1,5 ganger institusjonell ULN for alder.

  • Ytelsesstatus ved screeningstidspunkt:

    • ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus 0–1 for deltakere ≥ 18 år.
    • Lansky ytelsesstatus (alder 12–15) eller Karnofsky ytelsesstatus (alder 16–17) ≥ 50.
  • Individer i fertil alder (FOCBP) må praktisere effektiv prevensjon under studien.

Eksklusjonskriterier:

  • Deltakere som tidligere har blitt behandlet med en PRMT5-hemmer.
  • Deltakere som ikke kan svelge tabletter.
  • Gastrointestinal sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, større magekirurgi eller andre gastrointestinale tilstander (f.eks. ukontrollert kvalme, oppkast, malabsorpsjonssyndrom) som sannsynligvis vil påvirke absorpsjon av studiebehandlingen eller føre til manglende evne til å svelge orale medisiner.
  • Deltakere med aktiv rusmiddelbruk.
  • Botaniske preparater (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonell kinesisk medisin) beregnet på å behandle sykdommen som studeres, inntatt innen 4 uker før randomisering. Samtidig bruk av botaniske preparater er ikke tillatt under studien.
  • Vedvarende behov for medisin som er en kjent sterk hemmer eller sterk indusator av CYP3A4 og/eller P-gp eller en protonpumpehemmer (PPI) som ikke kan byttes til et alternativt behandling før randomisering.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: BMS-986504
Deltakerne vil få BMS-986504 på dag 1-28 i hver syklus. Behandlingen vil fortsette til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av samtykke.
Legemiddel: BMS-986504

Deltakerne vil få 600 milligram (mg) BMS-986504 tatt oralt (gjennom munnen) på dag 1-28 i hver 28-dagers syklus. Behandlingen vil fortsette til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekning av samtykke (inntil 2 år). Deltakere som opplever dosebegrensende toksisitet kan overføres til 400 mg daglig, deretter 200 mg daglig av BMS-986504, eller tas ut av klinisk studie.

Ni deltakere vil bli registrert i trinn 1. Hvis ≥ 1 deltaker viser fullstendig eller delvis respons i trinn 1, vil studien gå videre til trinn 2, der ytterligere åtte deltakere vil bli registrert. Hvis det ikke er noen respons eller det oppstår betydelige sikkerhetsproblemer, vil studien bli stoppet.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Opptil 2 år
ORR er definert som andelen deltakere med en bekreftet fullstendig respons (CR) eller partiell respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-retningslinjen (versjon 1.1).
CR er definert som forsvinning av alle mållesjoner.
PR er definert som minst 30 % reduksjon i summen av diametre av mållesjoner.
Opptil 2 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Inntil 2 år
Progresjonsfri overlevelse (PFS) er definert som tiden fra behandlingsstart til progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først.
Inntil 2 år
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Opptil 2 år
OS er definert som tiden fra behandlingsstart til død uansett årsak.
Opptil 2 år
Forekomst av uønskede hendelser (AEs)
Tidsramme: 30 dager etter avsluttet behandling (opptil 2 år)
AEer vil bli definert og gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (CTCAE v5.0).
30 dager etter avsluttet behandling (opptil 2 år)
Rate of treatment discontinuation
Tidsramme: Opptil 2 år
Andelen deltakere som avbryter behandling på grunn av toksisitet, vil bli beregnet.
Opptil 2 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Ankit Mangla, MD

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Ankit Mangla, MD, Case Comprehensive Cancer Center, University Hospitals

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

  • Kolb, S., et al. (2021). The Role of Radiation Therapy in the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Journal of Clinical Oncology. 39(25): 2762-2773. doi:10.1200/JCO.21.01232.
  • Montoya, P., et al. (2023). Methylthioadenosine Phosphorylase Deficiency in MPNST: Implications for Targeted Therapies. Neuro-Oncology. 25(S5): v238. doi:10.1093/neuonc/noad243.
  • Zhang, Y., et al. (2021). Loss of MTAP in cancer cells drives metabolic dependency on the arginine methylation pathway. Cancer Research. 81(13): 3538-3549. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0766.
  • Turner, J., et al. (2022). Targeting methylthioadenosine phosphorylase and arginine methylation for synthetic lethality in MTAP-deficient cancers. Nature Communications. 13(1): 1167. doi: 10.1038/s41467-022-29032-2.
  • Chang, L., et al. (2021). Protein arginine methyltransferase 5 inhibitors as therapeutic agents for cancer. Journal of Medicinal Chemistry.
  • Liu, W., et al. (2023). PRMT5 inhibition as a therapeutic strategy for MTAP-deficient cancers. Clinical Cancer Research. 29(3): 721-731. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2479.
  • Walker, L., et al. (2023). Targeting PRMT5 in MTAP-deleted cancers: A synthetic lethal approach. Journal of Clinical Oncology. 41(4): 157-167. doi:10.1200/JCO.22.00399.
  • Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, Ullrich NJ, Viskochil D, Korf BR; COUNCIL ON GENETICS; AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS AND GENOMICS. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019 May;143(5):e20190660. doi: 10.1542/peds.2019-0660.

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Antatt)

1. august 2026

Primær fullføring (Antatt)

1. april 2028

Studiet fullført (Antatt)

1. juli 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

18. april 2026

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

18. april 2026

Først lagt ut (Faktiske)

23. april 2026

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

11. august 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. august 2026

Sist bekreftet

1. august 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CASE3725

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere