Segurança e Eficácia do BMS-986504 no Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico Irressecável

Os Tumores Malignos da Bainha do Nervo Periférico (MPNSTs) são cancros agressivos de crescimento rápido que se desenvolvem nos tecidos moles. Eles são a principal causa de doença grave e morte em pessoas com neurofibromatose tipo 1 (NF1), uma condição que aumenta o risco de cancro. Os MPNSTs são raros, afetando cerca de 1 em cada 100.000 pessoas. Nos Estados Unidos, cerca de 800 a 1.000 novos casos são diagnosticados a cada ano. A taxa de sobrevivência em 5 anos é de cerca de 50%. No entanto, esta cai para cerca de 20% quando o cancro se espalhou ou não pode ser removido com cirurgia. A quimioterapia é muitas vezes menos eficaz, especialmente quando o tumor não pode ser removido cirurgicamente, com taxas de resposta inferiores a 20%. Existe uma forte necessidade de desenvolver terapias novas e mais direcionadas para este tipo de cancro.

Quando alguns tumores nervosos benignos (não cancerosos), chamados neurofibromas, se transformam em MPNST, é frequentemente causado pela perda de um grupo de genes chamados CDKN2A no cromossoma 9. Estes genes normalmente ajudam a evitar que os tumores se formem. Quando uma parte do cromossoma 9 chamada 9p21 é deletada, também pode causar a perda de um gene próximo chamado MTAP. O MTAP está ausente em cerca de 25-50% das pessoas com MPNST. O MTAP desempenha um papel importante na via de reciclagem da metionina e serve um papel crítico nas reações de metilação. Quando o MTAP é perdido, as células têm problemas com o metabolismo das purinas e tornam-se mais dependentes de outra via, as vias de metilação da arginina. Esta via é importante para processos como a reparação do DNA e o controlo do ciclo celular. Uma enzima chamada proteína arginina metiltransferase 5 (PRMT5) ajuda a realizar a metilação da arginina adicionando pequenos grupos químicos (grupos metilo) às proteínas. Quando ambas as cópias do gene MTAP são perdidas (chamada deleção homozigótica), as células dependem ainda mais do PRMT5 para sobreviver. Ao mesmo tempo, uma substância chamada metiltioadenosina acumula-se e bloqueia parcialmente a atividade do PRMT5. Por causa disto, bloquear completamente o PRMT5 pode causar a morte das células cancerígenas com deficiência de MTAP, um conceito conhecido como "letalidade sintética". Para pessoas com MPNST que têm deleção homozigótica do MTAP confirmada por sequenciação de próxima geração (NGS), os fármacos que bloqueiam o PRMT5 podem ajudar a reduzir os tumores. Um fármaco chamado BMS-986504 é um inibidor de primeira classe do PRMT5 concebido para atingir especificamente as células tumorais com deficiência de MTAP, ligando-se ao complexo PRMT5-MTA.

O BMS-986504 foi recentemente estudado num ensaio de Fase 1 e mostrou evidência de atividade antitumoral. Foram administradas doses variáveis de BMS-986504 a pessoas com tumores que não podiam ser removidos cirurgicamente, com deleção homozigótica do MTAP e cuja doença tinha piorado desde o último tratamento. Três dos 6 participantes recrutados tiveram progressão da doença. Os restantes 3 participantes tiveram respostas parciais, significando que houve uma melhoria >30% em relação ao basal, de acordo com os critérios RECIST v1.1. Cada um destes 3 participantes recebeu doses diferentes do fármaco em estudo, o que sugere uma resposta independente da dose.

Uma vez que os tratamentos atuais para MPNST que não podem ser removidos cirurgicamente são pobres, é importante identificar novas estratégias de tratamento que possam melhorar o tempo de vida e os resultados de saúde das pessoas com este tipo de cancro. Este estudo visa avaliar a segurança e eficácia do BMS-986504 em pessoas com MPNST que não pode ser removido cirurgicamente e com deleção homozigótica do MTAP.