无阿片类药物与基于阿片类药物的麻醉对接受唇裂手术儿童的术后疼痛和苏醒期躁动的影响

关于口面裂问题的介绍

根据研究，全球每年每700至1500名活产儿中就有1名患有口面裂（唇裂、腭裂或两者兼具），使裂畸形成为最常见的先天性畸形。病因尚不完全明确，被认为是多因素影响的结果，包括遗传、突变和致畸原，以及各种染色体畸变。迄今为止，已描述了至少275种此类综合征，最常见的是Treacher Collins综合征、Goldenhar综合征、DiGeorge综合征和Van der Woude综合征。

裂畸形不仅意味着外观缺陷，还会导致言语、听力、牙齿、进食方面的障碍，有时还伴有其他畸形。认知能力未受损，但社会心理影响显著降低生活质量，尤其是因为裂治疗是多学科、长期且昂贵的。

诊断和治疗过程涉及妇科医生、遗传学家和颌面外科医生的参与，已经在产前开始；出生后则涉及新生儿科医生、麻醉师和许多其他专家。口面裂儿童的麻醉需要额外谨慎，因为其解剖和生理特性。由于器官未成熟，药效学和药代动力学不同，药物代谢方式不同，剂量必须根据年龄和体重进行个体化调整。

由于缺乏配合，气道评估常常困难，但裂患者必须预期有更高的困难插管发生率，尤其是在综合征儿童中。风险因素包括年龄小于1岁、低体重、ASA和Mallampati评分高以及Pierre Robin序列。综合征性裂与心肌病相关，在5-80%的病例中，显著增加麻醉风险。

儿童的反应常常伴有紧张和哭泣，这增加了喉痉挛和支气管痉挛的风险。儿童准备、家长在场和有效的预处理是小儿患者安全和减少并发症的关键因素。

以下两个问题代表了小儿麻醉中的两大挑战，本研究专门针对这两者。

1. 术后躁动与出麻醉后谵妄

   从麻醉中苏醒后，儿童可能出现出麻醉后躁动（EA）或出麻醉后谵妄（ED），表现为不安、哭泣和定向障碍。ED更强烈，可能包括幻觉，而EA也可能导致无意中的自我伤害。长期后果可能包括行为障碍，如噩梦、遗尿和分离焦虑。

   儿童中EA/ED的发生率可高达80%，尤其是在学龄前儿童、男孩以及面和耳鼻喉手术中。风险因素包括术前焦虑和使用吸入麻醉药。

   躁动可能与疼痛存在重叠，并可作为其间接指标，正如疼痛可能引发EA一样。由于缺乏明确的反馈，区分这两者常常困难。如果原因不明，应将儿童视为疼痛是躁动的根本原因。

   对于EA/ED的诊断，有几种临床评估量表可用于儿科（PAEDS、Cravero量表、Watcha量表等）。不幸的是，没有针对EA/ED的特殊疗法。在临床实践中，治疗主要包括使用非甾体类镇痛药进行镇痛和非药物措施，如准备、沟通和分散注意力，而药物干预主要在重症监护病房应用。

   由于没有病因治疗，重点放在预防上。目标是早期识别高风险儿童并计划全静脉麻醉，优先使用丙泊酚而非吸入麻醉。

   最近的研究表明氯胺酮和右美托咪定有效。过去几年中，研究了各种剂量、组合和给药时机。结果相互矛盾：一些研究确认减少了EA，而另一些研究显示与其他麻醉药相比没有明显优势。

2. 小儿术后疼痛与疼痛管理

由于沟通限制，儿童疼痛管理复杂，反馈缺乏使评估和治疗都变得困难。在年幼儿童中，使用观察量表如FLACC和CHIPPS，而在年长儿童中可以应用自我报告量表（Wong-Baker，VAS）。FLACC包含五个类别，而CHIPPS包括额外的运动参数。两种量表被证明比生理指标更可靠地评估疼痛。

与EA/ED一样，使用非药物和药物两种方法。非药物方法在ESPA指南的两个版本中都得到推荐，包括分散注意力、音乐和家长教育。

药物治疗应遵循多模式方法：对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药是轻中度疼痛的基础，而阿片类药物则用于重度疼痛。虽然有效，但阿片类药物与呼吸抑制、恶心和依赖等风险相关，因此越来越多地仅用作术后补救治疗。关于其在裂手术中应用的研究尚无定论，重点在于区域神经阻滞（腭部、眶下）以减少阿片类药物需求。

充分的术中镇痛在术后疼痛中起着关键作用，因为麻醉的选择和质量直接影响疼痛结果，基于阿片类药物的方案历来是这一背景下麻醉管理的基石。

随着区域麻醉技术的发展，出现了无阿片类药物方案，其结合不同药物以减少副作用并提高安全性。右美托咪定、氯胺酮、硫酸镁和非甾体抗炎药构成了这一方法的基础。

氯胺酮是一种成熟的麻醉药，具有镇痛和镇静作用，维持心血管稳定性和呼吸功能，并具有支气管扩张作用。荟萃分析证实，合理使用非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和氯胺酮可以实现有效镇痛且副作用最小，使得无阿片类药物药理学在小儿麻醉中尤为有价值。最近的研究表明，氯胺酮和右美托咪定可减少阿片类药物需求。

右美托咪定是一种α2-激动剂，具有显著的镇静和镇痛作用。它提供血流动力学稳定性和良好的安全性（无呼吸抑制，减少PONV），并对EA/ED有预防作用。

在儿童腭裂手术中的研究证实了血流动力学稳定性和EA发生率降低。PROSPECT指南推荐将其作为区域神经阻滞或静脉给药的辅助用药，而阿片类药物仍保留用于补救治疗。虽然并非总是优越，但被推荐为预防EA/ED的有价值药物，尤其是在多模式方法中。

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目标 主要结局指标

1. 术后疼痛强度水平将通过儿童和婴儿术后疼痛量表（CHIPPS）进行评估。评分范围为0至10，分数越高表示疼痛越严重。评估将在拔管后5分钟、15分钟、1小时、2小时、12小时和24小时进行。评分≥4表示临床上显著的疼痛。

2. 出麻醉后躁动的存在将由PAEDS量表和Cravero量表在拔管后5分钟、15分钟、1小时和2小时进行评估。PAEDS值≥12和Cravero值≥4表示临床上显著的躁动。

   次要结局指标

3. 通过麻醉性静脉麻醉药给药前和麻醉苏醒前测量血清皮质醇水平评估的围手术期应激反应。
4. 通过麻醉性静脉麻醉药给药前和麻醉苏醒前测量血清α-淀粉酶水平评估的围手术期应激反应。
5. 通过麻醉性静脉麻醉药给药前和麻醉苏醒前测量血清神经肽Y水平评估的围手术期应激反应。

6. 术后24小时内不良事件的发生率，包括恶心、呕吐、瘙痒、便秘、呼吸抑制和意识改变。

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参与者 本研究将包括90名3个月至7岁患有唇裂和/或腭裂的儿童。参与者将在杜布拉瓦大学医院颌面部畸形和变形门诊招募，并分为两组，每组45名儿童。

O组（阿片类药物组）：芬太尼 NO组（无阿片类药物组）：氯胺酮和右美托咪定 两组还将接受丙泊酚、维库溴铵、七氟烷和氧化亚氮。

纳入标准：ASA I-II，体重>5公斤（10磅），年龄≥3个月（用于唇裂修复术）或≥9个月（用于腭裂修复术），血红蛋白>100 g/L。

排除标准：ASA III-IV，体重<5公斤（10磅），年龄不合适，血红蛋白<100 g/L，急性疾病，两周内呼吸道感染或疫苗接种，需要围手术期重症监护。

________________________________________ 材料与方法

术后疼痛和躁动将通过观察量表和客观生物标志物进行评估。

1. 通过观察量表间接评估

1.1. 疼痛量表

CHIPPS（儿童和婴儿术后疼痛量表）

CHIPPS量表是用于评估婴幼儿术后疼痛的经过验证的量表。它基于行为观察，包括五个类别，评分从0到2：

哭泣:

0 - 无

1 - 呻吟/呜咽 2 - 持续，大声哭泣

面部表情:

0 - 放松/微笑

1. - 鬼脸
2. - 明显鬼脸

躯干姿势:

0 - 放松

1. - 可变/不安
2. - 僵硬/弓起

腿部姿势:

0 - 放松

1. - 不安
2. - 屈曲/紧张

运动不安:

0 - 平静

1. - 中度不安
2. - 明显不安 总分范围0至10；值≥4表示临床上显著的疼痛。

1.2. 出麻醉后躁动量表 儿科麻醉出麻醉后谵妄量表（PAEDS）是唯一正式验证用于评估儿科出麻醉后躁动的量表。然而，它有几个重要限制：结果常常假阳性，不太适用于2岁以下儿童，并且其多个评估项目使其难以快速临床使用。

相比之下，Cravero量表虽然未正式验证，但由于其简单、快速和更好的临床适用性，在日常实践中更为常用。通常被认为更实用，并且在许多情况下，在区分躁动与其他术后状态时更准确。

因此，本研究将使用这两种量表，以结合各自优势，提供更全面和可靠的出麻醉后躁动评估。

1.2.1. PAED（儿科麻醉出麻醉后谵妄量表）

PAEDS量表是经验证的观察工具，用于评估儿科患者全麻后的出麻醉后谵妄。它基于行为观察，包括五个项目，评分从0到4：

与护理人员的眼神交流:

0 - 进行眼神交流

1. - 减少眼神交流
2. - 不一致的眼神交流
3. - 很少进行眼神交流
4. - 没有眼神交流

有目的的行动:

0 - 适当的行动

1. - 轻微不适当的行动
2. - 中度不适当的行动
3. - 明显不适当的行动
4. - 没有有目的的行动

环境意识:

0 - 完全清醒

1. - 轻度意识受损
2. - 中度意识受损
3. - 明显意识受损
4. - 没有意识

不安:

0 - 平静

1. - 轻度不安
2. - 中度不安
3. - 明显不安
4. - 严重激动

不可安慰性:

0 - 容易安慰

1. - 轻微困难安慰
2. - 中度困难安慰
3. - 非常困难安慰
4. - 不能安慰 总分范围0至20；分数越高表示出麻醉后谵妄越严重。值≥10-12通常被认为是临床上显著的。

1.2.2. Cravero出麻醉后躁动量表

Cravero量表用于评估儿童从麻醉中苏醒时的术后躁动，并根据躁动程度将其分为五类之一：

1. - 儿童睡着，安静
2. - 儿童清醒，安静
3. - 轻度激动但可安慰
4. - 中度激动，难以安慰
5. - 严重激动，行为失控 值≥4被认为是临床上显著的躁动。该量表易于使用，不需要额外设备，允许快速评估术后儿童状态。

2. 通过生化标志物测定直接评估 从2 mL血液中，将在麻醉给药前后预定的时间点测定皮质醇、α-淀粉酶和神经肽Y的水平。这些化合物作为对术后疼痛的生理应激反应的一部分而释放，将用于客观评估麻醉方案的有效性。

CLIA法将用于定量测定皮质醇和淀粉酶。

ELISA法（BT LAB）将用于定量测定神经肽Y。离心后，血清样品将被收集并储存于-80°C直到分析。

3. 术后并发症 恶心、呕吐、瘙痒、便秘、呼吸困难和意识改变的发生率将在术后24小时内记录。

________________________________________ 统计分析 样本量通过功效分析确定：假设效应量为0.6，显著性水平（α）为0.05，统计功效（1-β）为0.80，计算出最小所需样本量为每组45例（总计90名参与者），这将确保足够的统计功效和可靠性，以检测组间差异。

统计分析将使用MedCalc软件进行。在应用推断性统计方法之前，将使用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布的正态性。对于两组独立样本的比较，对于正态分布数据使用Student t检验，而对于不符合正态性假设的数据则应用Mann-Whitney U检验。对于重复测量和纵向数据的比较，对于正态分布数据使用重复测量ANOVA，对于非正态分布数据应用Kruskal-Wallis检验。

变量之间的相关性将通过Pearson相关系数（参数数据）和Spearman秩相关系数（非参数数据）进行分析。

将进行多变量回归分析以识别独立预测因子，并使用受试者工作特征（ROC）分析评估各个变量的诊断价值，包括计算曲线下面积（AUC）。统计显著性设定为p < 0.05。所有结果将附带相应的p值、置信区间和适用的效应大小指标。

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研究计划

一名外科医生和一名麻醉师将参与这项研究。如果满足纳入标准且父母签署知情同意书，则儿童将被纳入研究。所有儿童将在相同时间（上午）接受手术，从而避免皮质醇不同昼夜节律对实验室结果的潜在影响。

经肌内注射咪达唑仑（1 mg/kg）和阿托品（0.012 mg/kg）预处理后，在手术室中经七氟烷镇静后，放置静脉套管，避免儿童因手术疼痛而遭受创伤。那时将采集第一份血样用于测定皮质醇、α-淀粉酶和神经肽Y。

患者将通过计算机生成的随机数字表随机分配到两组，分配比例为1：1，分配顺序预先确定并密封在编号信封中，在麻醉诱导前立即打开。通过这种方式，可确保客观性并减少偏倚的可能性。由于对新生儿这种极其敏感的人群进行伦理操守原则，并且为了随时保持对研究中所有事件的控制并确保儿童最大安全，博士候选人将不对患者接受的方案类型设盲。

第一组将接受芬太尼（5 mcg/kg）、丙泊酚（4 mg/kg）和维库溴铵（0.1 mg/kg）；第二组将接受氯胺酮（1 mg/kg）、相同剂量的丙泊酚和维库溴铵，以及右美托咪定持续输注（1→0.4 mcg/kg/h）。麻醉将通过气管插管进行，并进行标准生命体征监测（血压、脉搏、心电图、外周血氧饱和度 - SpO₂、呼气末CO₂ - etCO₂）。为了维持麻醉，将使用O₂/N₂O和七氟烷的混合物。儿童将接受抗生素和抗水肿预防。

在手术开始时，外科医生将对所有儿童的手术部位注射预混合的利多卡因和肾上腺素局部麻醉剂（按体重5 mg/kg给药）。

在手术接近结束时，将静脉注射对乙酰氨基酚镇痛，并加入非甾体抗炎药。在苏醒前，将采集第二份血样。疼痛评估将在拔管后5分钟、15分钟、1小时、2小时、12小时和24小时进行；躁动评估在拔管后5分钟、15分钟、1小时和2小时进行。

在病房中，将在接下来的24小时内继续监测疼痛和躁动强度。镇痛药将根据专业指南定期给予，为非甾体抗炎药（NSAIDs）和对乙酰氨基酚的组合，并根据需要调整。如果需要，将静脉补充芬太尼镇痛，剂量为0.025-0.5 mcg/kg，并适当监测儿童。

________________________________________ 预期科学贡献

无阿片类药物方案旨在提供有效麻醉，改善镇痛、减少躁动、加快恢复和减少阿片类药物相关性副作用。

本研究的转化价值在于将客观生物标志物应用于临床实践并改善临床护理，并为基础未来区域指南提供基础。

本研究的特殊价值在于观察期内将至少接受两次手术的儿童亚组。在这些患者中，每个儿童将在两次独立手术中暴露于两种麻醉方案——一次按照随机分配方案，第二次按照替代方案。通过这种方式，每个患者作为他们自己的对照，从而更精确地比较结果，并大幅减少个体间变异。这种方法消除了年龄、体重、基础血流动力学状态、个体对麻醉药和镇痛药的敏感性以及应激反应和疼痛知觉变异性的个体差异。这样的设计增强了研究的内部有效性，并允许更可靠地解释结果。