Efecto de la anestesia libre de opioides frente a la anestesia basada en opioides sobre el dolor postoperatorio y la agitación al despertar en niños sometidos a cirugía de paladar hendido

Introducción al problema de las fisuras orofaciales

Según estudios, en todo el mundo nace un niño con fisura orofacial (labio, paladar o ambos) por cada 700 a 1500 nacidos vivos al año, lo que convierte a las fisuras en las malformaciones congénitas más comunes. Las causas no están completamente definidas y se considera que resultan de influencias multifactoriales que incluyen herencia, mutaciones y teratógenos, así como diversas aberraciones cromosómicas. Hasta la fecha, se han descrito al menos 275 síndromes de este tipo, siendo los más comunes los síndromes de Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge y Van der Woude.

Las fisuras no implican solo un defecto cosmético, sino también alteraciones en el habla, la audición, la dentición, la alimentación y, a veces, malformaciones adicionales. Las capacidades cognitivas no se ven afectadas, pero las implicaciones psicosociales afectan significativamente la calidad de vida, particularmente porque el tratamiento de la fisura es multidisciplinario, a largo plazo y costoso.

El proceso de diagnóstico y tratamiento involucra a ginecólogos, genetistas y cirujanos maxilofaciales ya en el período prenatal, y después del nacimiento a neonatólogos, anestesiólogos y numerosos otros especialistas. La anestesia en niños con fisuras orofaciales requiere precaución adicional debido a las especificidades anatómicas y fisiológicas. Debido a la inmadurez orgánica, la farmacodinámica y farmacocinética difieren, los fármacos se metabolizan de manera diferente y las dosis deben ajustarse individualmente según la edad y el peso corporal.

La evaluación de la vía aérea suele ser difícil debido a la falta de cooperación, pero se debe esperar una mayor incidencia de intubación difícil en pacientes con fisura, especialmente en niños sindrómicos. Los factores de riesgo incluyen edad menor de 1 año, bajo peso corporal, puntuaciones ASA y Mallampati altas, y secuencia de Pierre Robin. Las fisuras sindrómicas se asocian con miocardiopatías en el 5-80% de los casos, lo que aumenta significativamente el riesgo anestésico.

Las reacciones de los niños suelen ir acompañadas de estrés y llanto, lo que aumenta el riesgo de laringoespasmo y broncoespasmo. La preparación del niño, la presencia de los padres y una premedicación eficaz son factores clave para la seguridad y la reducción de complicaciones en pacientes pediátricos.

Los dos problemas siguientes representan dos grandes desafíos en la anestesia pediátrica, y el presente estudio aborda específicamente ambos.

1. Agitación postoperatoria y delirio de emergencia

   Después de la emergencia de la anestesia, los niños pueden desarrollar agitación de emergencia (AE) o delirio de emergencia (DE), caracterizados por inquietud, llanto y desorientación. El DE es más intenso y puede incluir alucinaciones, mientras que la AE también puede provocar autolesiones no intencionales. Las consecuencias a largo plazo pueden incluir trastornos del comportamiento como pesadillas, enuresis y ansiedad por separación.

   La incidencia de AE/DE en niños puede alcanzar hasta el 80%, particularmente en niños en edad preescolar, varones y en procedimientos maxilofaciales y de ORL. Los factores de riesgo incluyen ansiedad preoperatoria y el uso de anestésicos inhalatorios.

   La agitación puede superponerse a la presencia de dolor y puede servir como indicador indirecto del mismo, al igual que el dolor puede desencadenar AE. La diferenciación entre estas dos entidades suele ser difícil debido a la falta de retroalimentación clara. Si la causa no está clara, se debe tratar al niño como si el dolor fuera la causa subyacente de la agitación.

   Para el diagnóstico de AE/DE, existen varias escalas de evaluación clínica pediátrica (PAEDS, Cravero, escala Watcha...). Desafortunadamente, no existe una terapia específica para AE/DE. En la práctica clínica, el tratamiento incluye principalmente analgesia con analgésicos no esteroideos y medidas no farmacológicas como preparación, comunicación y distracción, mientras que las intervenciones farmacológicas se aplican principalmente en unidades de cuidados intensivos.

   Dado que no existe una terapia etiológica, se hace hincapié en la prevención. El objetivo es la identificación temprana de niños de alto riesgo y la planificación de anestesia intravenosa total con preferencia por propofol sobre la anestesia inhalatoria.

   Estudios recientes han demostrado que la ketamina y la dexmedetomidina son efectivas. En los últimos años, se han investigado varias dosis, combinaciones y momentos de administración. Los resultados son contradictorios: algunos estudios confirman una reducción de la AE, mientras que otros no muestran una ventaja clara sobre otros anestésicos.

2. Dolor postoperatorio pediátrico y manejo del dolor

El manejo del dolor en niños es complejo debido a las limitaciones de comunicación, y la falta de retroalimentación complica tanto la evaluación como el tratamiento. En niños más pequeños se utilizan escalas observacionales como FLACC y CHIPPS, mientras que en niños mayores se pueden aplicar escalas de autoinforme (Wong-Baker, EVA). FLACC incluye cinco categorías, mientras que CHIPPS incluye parámetros motores adicionales. Se ha demostrado que ambas escalas son más confiables que los indicadores fisiológicos para la evaluación del dolor.

Al igual que con AE/DE, se utilizan tanto métodos no farmacológicos como farmacológicos. Los métodos no farmacológicos se recomiendan en ambas ediciones de las guías ESPA e incluyen distracción, música y educación de los padres.

El tratamiento farmacológico debe seguir un enfoque multimodal: el paracetamol y los antiinflamatorios no esteroideos son la base para el dolor leve a moderado, mientras que los opioides se reservan para el dolor severo. Aunque son efectivos, los opioides se asocian con riesgos como depresión respiratoria, náuseas y dependencia, por lo que se utilizan cada vez más en el postoperatorio solo como terapia de rescate. Los estudios sobre su uso en cirugía de fisura no son concluyentes, con énfasis en los bloqueos regionales (palatino, infraorbitario) para reducir los requerimientos de opioides.

La analgesia intraoperatoria adecuada juega un papel clave en el dolor postoperatorio, ya que la elección y calidad de la anestesia influyen directamente en los resultados del dolor, y los protocolos basados en opioides han representado tradicionalmente la piedra angular del manejo anestésico en este contexto.

Con el desarrollo de técnicas regionales, han surgido protocolos libres de opioides que combinan diferentes fármacos para reducir los efectos secundarios y aumentar la seguridad. La dexmedetomidina, la ketamina, el sulfato de magnesio y los AINE forman la base de este enfoque.

La ketamina es un anestésico bien establecido con efectos analgésicos y sedantes, que mantiene la estabilidad cardiovascular y la función respiratoria con efectos broncodilatadores. Los metanálisis confirman que el uso racional de AINE, paracetamol y ketamina permite una analgesia eficaz con efectos secundarios mínimos, lo que hace que la farmacoterapia libre de opioides sea especialmente valiosa en anestesia pediátrica. Estudios recientes sugieren que la ketamina y la dexmedetomidina reducen los requerimientos de opioides.

La dexmedetomidina es un agonista α2 con efectos sedantes y analgésicos pronunciados. Proporciona estabilidad hemodinámica y un perfil de seguridad favorable (sin depresión respiratoria, reducción de NVPO) y muestra efectos preventivos sobre AE/DE.

Estudios en niños sometidos a cirugía de fisura palatina han confirmado estabilidad hemodinámica y reducción de la incidencia de AE. Las guías PROSPECT recomiendan su uso como coadyuvante a los bloqueos regionales o por vía intravenosa, mientras que los opioides se reservan para la terapia de rescate. Aunque no siempre es superior, se recomienda como un agente valioso en la prevención de AE/DE, especialmente dentro de un enfoque multimodal.

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Objetivos Resultados Primarios

1. El nivel de intensidad del dolor postoperatorio se evaluará mediante la Escala de Dolor Postoperatorio en Niños y Lactantes (CHIPPS). Las puntuaciones van de 0 a 10, y las puntuaciones más altas indican dolor más intenso. Las evaluaciones se realizarán a los 5 minutos, 15 minutos, 1 hora, 2 horas, 12 horas y 24 horas después de la extubación. Una puntuación ≥4 indica dolor clínicamente significativo.

2. La existencia de agitación de emergencia se evaluará mediante la escala PAEDS y la escala Cravero a los 5 minutos, 15 minutos, 1 hora y 2 horas después de la extubación. Los valores ≥12 para PAEDS y ≥4 para Cravero indican agitación clínicamente significativa.

   Resultados Secundarios

3. Respuesta al estrés perioperatoria evaluada mediante niveles séricos de cortisol medidos antes de la administración de anestésicos intravenosos y antes de la emergencia de la anestesia.
4. Respuesta al estrés perioperatoria evaluada mediante niveles séricos de alfa-amilasa medidos antes de la administración de anestésicos intravenosos y antes de la emergencia de la anestesia.
5. Respuesta al estrés perioperatoria evaluada mediante niveles séricos del neuropéptido Y medidos antes de la administración de anestésicos intravenosos y antes de la emergencia de la anestesia.

6. Incidencia de eventos adversos postoperatorios que incluyen náuseas, vómitos, prurito, estreñimiento, depresión respiratoria y alteración del nivel de conciencia dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía.

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Participantes El estudio incluirá a 90 niños de 3 meses a 7 años con fisura labial y/o palatina. Los participantes se reclutarán en la Clínica Ambulatoria de Malformaciones y Deformidades de los Maxilares y la Cara del Hospital Universitario Dubrava y se dividirán en dos grupos de 45 niños.

Grupo O (grupo opioide): fentanilo Grupo NO (grupo libre de opioides): ketamina y dexmedetomidina Ambos grupos también recibirán propofol, vecuronio, sevoflurano y óxido nitroso.

Criterios de inclusión: ASA I-II, peso corporal >5 kg, edad ≥3 meses (para queiloplastia) o ≥9 meses (para palatoplastia), hemoglobina >100 g/L.

Criterios de exclusión: ASA III-IV, peso corporal <5 kg, edad inapropiada, hemoglobina <100 g/L, enfermedad aguda, infección respiratoria o vacunación en las 2 semanas previas, necesidad de cuidados intensivos perioperatorios.

________________________________________ Materiales y Métodos

El dolor y la agitación postoperatorios se evaluarán mediante escalas observacionales y biomarcadores objetivos.

1. Evaluación indirecta mediante escalas observacionales

1.1. Escala de dolor

CHIPPS (Escala de Dolor Postoperatorio en Niños y Lactantes)

La escala CHIPPS es una escala validada utilizada para evaluar el dolor postoperatorio en lactantes y niños. Se basa en la observación del comportamiento e incluye cinco categorías puntuadas de 0 a 2:

Llanto:

0 - ninguno

1 - quejido/gemido 2 - llanto fuerte y persistente

Expresión facial:

0 - relajada/sonriente

1. - mueca
2. - mueca pronunciada

Posición del tronco:

0 - relajado

1. - variable/inquieto
2. - rígido/arqueado

Posición de las piernas:

0 - relajadas

1. - inquietas
2. - flexionadas/tensas

Inquietud motora:

0 - tranquilo

1. - inquietud moderada
2. - inquietud marcada La puntuación total va de 0 a 10; los valores ≥4 indican dolor clínicamente significativo.

1.2. Escalas de agitación de emergencia La Escala de Delirio de Emergencia en Anestesia Pediátrica (PAEDS) es la única escala formalmente validada para evaluar la agitación de emergencia en la población pediátrica. Sin embargo, tiene varias limitaciones importantes: los resultados suelen ser falsos positivos, no es muy conveniente para niños menores de 2 años y sus múltiples ítems de evaluación la hacen menos práctica para un uso clínico rápido.

Por el contrario, la escala Cravero, aunque no está formalmente validada, se usa más comúnmente en la práctica diaria debido a su simplicidad, rapidez y mejor aplicabilidad clínica. Generalmente se considera más práctica y, en muchos casos, más precisa para distinguir la agitación de otras afecciones postoperatorias.

Por estas razones, se utilizarán ambas escalas en este estudio para combinar sus respectivas fortalezas y proporcionar una evaluación más completa y confiable de la agitación de emergencia.

1.2.1. PAED (Delirio de Emergencia en Anestesia Pediátrica)

La escala PAEDS es una herramienta observacional validada utilizada para evaluar el delirio de emergencia en pacientes pediátricos después de una anestesia general. Se basa en la observación del comportamiento e incluye cinco ítems puntuados de 0 a 4:

Contacto visual con el cuidador:

0 - hace contacto visual

1. - contacto visual reducido
2. - contacto visual inconsistente
3. - rara vez hace contacto visual
4. - sin contacto visual

Acciones con propósito:

0 - acciones apropiadas

1. - acciones ligeramente inapropiadas
2. - acciones moderadamente inapropiadas
3. - acciones marcadamente inapropiadas
4. - sin acciones con propósito

Conciencia del entorno:

0 - completamente consciente

1. - conciencia ligeramente deteriorada
2. - conciencia moderadamente deteriorada
3. - conciencia marcadamente deteriorada
4. - sin conciencia

Inquietud:

0 - tranquilo

1. - inquietud leve
2. - inquietud moderada
3. - inquietud marcada
4. - agitación severa

Inconsolabilidad:

0 - fácilmente consolable

1. - ligeramente difícil de consolar
2. - moderadamente difícil de consolar
3. - muy difícil de consolar
4. - inconsolable La puntuación total va de 0 a 20; las puntuaciones más altas indican delirio de emergencia más severo. Los valores ≥10-12 se consideran comúnmente clínicamente significativos.

1.2.2. Escala de Agitación de Emergencia de Cravero

La escala Cravero se utiliza para evaluar la agitación postoperatoria en niños durante la emergencia de la anestesia y la clasifica en una de cinco categorías según el nivel de agitación:

1. - niño dormido, tranquilo
2. - niño despierto, tranquilo
3. - ligeramente agitado pero consolable
4. - moderadamente agitado, difícil de consolar
5. - severamente agitado, comportamiento incontrolado Los valores ≥4 se consideran indicativos de agitación clínicamente significativa. La escala es fácil de usar, no requiere equipo adicional y permite una evaluación rápida del estado del niño en el período postoperatorio.

2. Evaluación directa mediante determinación de marcadores bioquímicos De 2 mL de sangre, se determinarán los niveles de cortisol, alfa-amilasa y neuropéptido Y en puntos de tiempo predefinidos antes y después de la administración de anestésicos. Estos compuestos se liberan como parte de la respuesta fisiológica al estrés por dolor postoperatorio y se utilizarán para evaluar objetivamente la efectividad de los protocolos anestésicos.

Se utilizará el método CLIA para la determinación cuantitativa de cortisol y amilasa.

Se utilizará ELISA (BT LAB) para la determinación cuantitativa de neuropéptido Y. Después de la centrifugación, las muestras de suero se recolectarán y almacenarán a -80 °C hasta el análisis.

3. Complicaciones postoperatorias La incidencia de náuseas, vómitos, prurito, estreñimiento, depresión respiratoria y alteración del nivel de conciencia se registrará en las primeras 24 horas postoperatorias.

________________________________________ Análisis Estadístico El tamaño de la muestra se determinó mediante un análisis de potencia: asumiendo un tamaño del efecto de 0.6, un nivel de significancia (α) de 0.05 y una potencia estadística (1-β) de 0.80, el tamaño mínimo requerido de la muestra se calculó en 45 participantes por grupo (total de 90 participantes), lo que garantizará suficiente potencia estadística y confiabilidad para detectar diferencias entre grupos.

El análisis estadístico se realizará con el software MedCalc. Antes de aplicar métodos estadísticos inferenciales, se evaluará la normalidad de la distribución de los datos mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para la comparación entre dos grupos independientes, se utilizará la prueba t de Student para datos distribuidos normalmente, mientras que la prueba U de Mann-Whitney se aplicará para datos que no cumplan el supuesto de normalidad. Para la comparación de mediciones repetidas y datos longitudinales, se utilizará el ANOVA de medidas repetidas en el caso de datos distribuidos normalmente y la prueba de Kruskal-Wallis para datos no distribuidos normalmente.

La correlación entre variables se analizará mediante el coeficiente de correlación de Pearson para datos paramétricos y el coeficiente de correlación de Spearman para datos no paramétricos.

Se realizará un análisis de regresión multivariante para identificar predictores independientes y el valor diagnóstico de las variables individuales se evaluará mediante el análisis de la Característica Operativa del Receptor (ROC), incluido el cálculo del Área Bajo la Curva (AUC). La significación estadística se fijará en p < 0.05. Todos los resultados se presentarán con sus valores p, intervalos de confianza y medidas de efecto correspondientes cuando corresponda.

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Plan del Estudio

Un cirujano y un anestesiólogo participarán en el estudio. Un niño será incluido en el estudio si se cumplen los criterios de inclusión y los padres firman un consentimiento informado. Todos los niños serán sometidos al procedimiento quirúrgico a la misma hora, en el período matutino, evitando así la posible influencia de diferentes ritmos circadianos de cortisol en los resultados de laboratorio.

Después de la premedicación con una inyección intramuscular de midazolam (1 mg/kg) y atropina (0.012 mg/kg), en el quirófano, tras la sedación con sevoflurano, se colocará una cánula intravenosa, evitando así la traumatización del niño debido a la naturaleza dolorosa del procedimiento. En ese momento, se tomará la primera muestra de sangre para la determinación de cortisol, alfa-amilasa y neuropéptido Y.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos utilizando una lista generada por computadora de números aleatorios con asignación en una proporción de 1:1, y la secuencia de asignación se predeterminará y sellará en sobres numerados, que se abrirán inmediatamente antes de la inducción de la anestesia. De esta manera, se garantizará la objetividad y se reducirá la posibilidad de sesgo. Debido a los principios de conducta ética en una población extremadamente sensible de neonatos, y para mantener el control sobre todos los eventos del estudio en todo momento y garantizar la máxima seguridad del niño, el doctorando no estará cegado al tipo de protocolo que recibe el paciente.

El primer grupo recibirá fentanilo (5 mcg/kg), propofol (4 mg/kg) y vecuronio (0.1 mg/kg), mientras que el segundo grupo recibirá ketamina (1 mg/kg), propofol y vecuronio en las mismas dosis, y dexmedetomidina en infusión continua (1→0.4 mcg/kg/h). La anestesia se realizará con intubación endotraqueal y monitorización estándar de las funciones vitales (presión arterial, pulso, ECG, saturación periférica de oxígeno - SpO₂, CO₂ al final de la espiración - etCO₂). Para el mantenimiento de la anestesia, se utilizará una mezcla de O₂/N₂O y sevoflurano. Los niños recibirán profilaxis antibiótica y antiedematosa.

Al inicio del procedimiento, el cirujano infiltrará el sitio operatorio en todos los niños con una combinación premezclada comercial del anestésico local lidocaína y adrenalina, dosificada según el peso corporal (5 mg/kg).

Hacia el final de la operación, se administrará analgesia con paracetamol intravenoso, con la adición de antiinflamatorios no esteroideos. Antes de la emergencia, se tomará la segunda muestra de sangre. La evaluación del dolor se realizará a los 5 minutos, 15 minutos, 1 hora, 2 horas, 12 horas y 24 horas después de la extubación, y la evaluación de la agitación a los 5 minutos, 15 minutos, 1 hora y 2 horas después de la extubación.

En la sala, se continuará monitoreando la intensidad del dolor y la agitación durante las siguientes 24 horas. La analgesia se administrará regularmente, de acuerdo con las guías profesionales, como una combinación de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y paracetamol, y se ajustará según sea necesario. Si es necesario, se administrará analgesia adicional con fentanilo intravenoso a una dosis de 0.025-0.5 mcg/kg con la monitorización adecuada del niño.

________________________________________ Contribución Científica Esperada

El protocolo libre de opioides tiene como objetivo proporcionar una anestesia eficaz con mejor analgesia, menor agitación, recuperación más rápida y menos efectos secundarios relacionados con los opioides.

El valor traslacional de este estudio radica en la implementación de biomarcadores objetivos en la práctica clínica y en la mejora de la atención clínica, así como en proporcionar una base para futuras guías regionales.

El valor particular de este estudio radica en el subgrupo de niños que se someterán al menos a dos procedimientos quirúrgicos dentro del período de observación. En estos pacientes, cada niño estará expuesto a ambos protocolos anestésicos en procedimientos separados: una vez según el régimen asignado al azar y la segunda vez según el protocolo alternativo. De esta manera, cada paciente sirve como su propio control, lo que permite una comparación más precisa de los resultados con una reducción sustancial de la variabilidad interindividual. Este enfoque elimina en gran medida las diferencias individuales como la edad, el peso corporal, el estado hemodinámico basal, la sensibilidad individual a los anestésicos y analgésicos, así como la variabilidad en la respuesta al estrés y la percepción del dolor. Dicho diseño mejora la validez interna del estudio y permite una interpretación más confiable de los resultados.