Vliv opioidů bez obsahu opioidů vs anestezie založená na opioidech na pooperační bolest a emergenční agitaci u dětí podstupujících operaci rozštěpu

Úvod do problematiky orofaciálních rozštěpů

Podle studií se celosvětově narodí jedno dítě s orofaciálním rozštěpem (rty, patra nebo obojí) na 700 až 1500 živě narozených dětí ročně, což z nich činí nejčastější vrozené vývojové vady.
Příčiny nejsou plně definovány a považují se za výsledek multifaktoriálních vlivů zahrnujících dědičnost, mutace, teratogeny a různé chromozomální aberace.
K datu je popsáno nejméně 275 takových syndromů, nejčastěji Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge a Van der Woude syndrom.

Rozštěpy neznamenají pouze kosmetický defekt, ale také poruchy řeči, sluchu, chrupu, krmení a občas i další malformace.
Kognitivní schopnosti nejsou narušeny, ale psychosociální dopady významně ovlivňují kvalitu života, zejména protože léčba rozštěpů je multidisciplinární, dlouhodobá a nákladná.

Diagnostický a terapeutický proces zahrnuje prenatálně gynekology, genetiky a maxilofaciální chirurgy a po narození neonatology, anesteziology a mnoho dalších specialistů.
Anestezie u dětí s orofaciálními rozštěpy vyžaduje zvýšenou opatrnost vzhledem k anatomickým a fyziologickým specifikům.
Kvůli orgánové nezralosti se liší farmakodynamika a farmakokinetika, léky jsou metabolizovány odlišně a dávky musí být individuálně upraveny podle věku a tělesné hmotnosti.

Hodnocení dýchacích cest je často obtížné kvůli nedostatečné spolupráci, ale u pacientů s rozštěpy, zejména u syndromických dětí, je třeba očekávat vyšší výskyt obtížné intubace.
Rizikové faktory zahrnují věk do 1 roku, nízkou tělesnou hmotnost, vysoké skóre ASA a Mallampati a sekvenci Pierre Robin.
Syndromické rozštěpy jsou spojeny s kardiomyopatiemi v 5-80 % případů, což významně zvyšuje anesteziologické riziko.

Reakce dětí jsou často doprovázeny stresem a pláčem, což zvyšuje riziko laryngospasmu a bronchospasmu.
Příprava dítěte, přítomnost rodičů a účinná premedikace jsou klíčovými faktory pro bezpečnost a snížení komplikací u dětských pacientů.

Následující dva problémy představují dvě hlavní výzvy v dětské anestezii a tato studie se zaměřuje na oba.

1. Pooperační agitovanost a emergentní delirium

   Po probuzení z anestezie se u dětí může vyvinout emergentní agitovanost (EA) nebo emergentní delirium (ED), charakterizované neklidem, pláčem a dezorientací.
   ED je intenzivnější a může zahrnovat halucinace, zatímco EA může mít za následek i neúmyslné sebepoškozování.
   Dlouhodobé následky mohou zahrnovat poruchy chování, jako jsou noční můry, enuréza a separační úzkost.

   Výskyt EA/ED u dětí může dosahovat až 80 %, zejména u předškolních dětí, chlapců a u maxilofaciálních a ORL výkonů.
   Rizikové faktory zahrnují předoperační úzkost a použití inhalačních anestetik.

   Agitovanost může překrývat přítomnost bolesti a sloužit jako její nepřímý indikátor, stejně jako bolest může vyvolat EA.
   Rozlišení mezi těmito dvěma entitami je často obtížné kvůli nedostatku jasné zpětné vazby.
   Pokud není příčina jasná, mělo by se s dítětem zacházet, jako by bolest byla základní příčinou agitovanosti.

   Pro diagnostiku EA/ED existuje několik klinických hodnoticích škál pro pediatrii (PAEDS, Cravero, Watcha škála...).
   Bohužel neexistuje specifická terapie EA/ED.
   V klinické praxi zahrnuje léčba hlavně analgezii nesteroidními analgetiky a nefarmakologická opatření, jako je příprava, komunikace a rozptýlení, zatímco farmakologické intervence se uplatňují hlavně na jednotkách intenzivní péče.

   Vzhledem k tomu, že neexistuje etiologická terapie, klade se důraz na prevenci.
   Cílem je včasná identifikace rizikových dětí a plánování totální intravenózní anestezie s preferencí propofolu před inhalační anestezií.

   Nedávné studie prokázaly účinnost ketaminu a dexmedetomidinu.
   V posledních letech byly zkoumány různé dávky, kombinace a načasování podání.
   Výsledky jsou rozporuplné: některé studie potvrzují snížení EA, jiné nevykazují jasnou výhodu oproti jiným anestetikům.

2. Pediatrická pooperační bolest a léčba bolesti

Léčba bolesti u dětí je složitá kvůli omezené komunikaci a nedostatek zpětné vazby komplikuje jak hodnocení, tak léčbu.
U mladších dětí se používají observační škály jako FLACC a CHIPPS, zatímco u starších dětí lze použít sebeposuzovací škály (Wong-Baker, VAS).
FLACC zahrnuje pět kategorií, zatímco CHIPPS zahrnuje další motorické parametry.
Obě škály jsou prokázány jako spolehlivější než fyziologické ukazatele pro hodnocení bolesti.

Stejně jako u EA/ED se používají nefarmakologické i farmakologické metody.
Nefarmakologické metody jsou doporučeny v obou vydáních doporučení ESPA a zahrnují rozptýlení, hudbu a edukaci rodičů.

Farmakologická léčba by měla následovat multimodální přístup: paracetamol a nesteroidní protizánětlivé léky jsou základem pro mírnou až střední bolest, zatímco opioidy jsou vyhrazeny pro silnou bolest.
I když jsou účinné, opioidy jsou spojeny s riziky, jako je dechová deprese, nevolnost a závislost, a proto se pooperačně stále častěji používají pouze jako záchranná terapie.
Studie o jejich použití v chirurgii rozštěpů jsou neprůkazné, s důrazem na regionální blokády (patrové, infraorbitální) ke snížení potřeby opioidů.

Adekvátní intraoperační analgezie hraje klíčovou roli v pooperační bolesti, protože volba a kvalita anestezie přímo ovlivňují výsledky bolesti, přičemž protokoly založené na opioidech tradičně představují základ anesteziologického managementu v tomto kontextu.

S rozvojem regionálních technik se objevily protokoly bez opioidů, které kombinují různé léky ke snížení vedlejších účinků a zvýšení bezpečnosti.
Dexmedetomidin, ketamin, síran hořečnatý a NSAID tvoří základ tohoto přístupu.

Ketamin je dobře zavedené anestetikum s analgetickými a sedativními účinky, udržující kardiovaskulární stabilitu a respirační funkce s bronchodilatačními účinky.
Metaanalýzy potvrzují, že racionální použití NSAID, paracetamolu a ketaminu umožňuje účinnou analgezii s minimálními vedlejšími účinky, což činí farmakoterapii bez opioidů obzvláště cennou v dětské anestezii.
Nedávné studie naznačují, že ketamin a dexmedetomidin snižují potřebu opioidů.

Dexmedetomidin je α2-agonista s výraznými sedativními a analgetickými účinky.
Poskytuje hemodynamickou stabilitu a příznivý bezpečnostní profil (žádná dechová deprese, snížení PONV) a vykazuje preventivní účinky na EA/ED.

Studie u dětí podstupujících operaci rozštěpu patra potvrdily hemodynamickou stabilitu a snížený výskyt EA.
Doporučení PROSPECT doporučují jeho použití jako doplněk k regionálním blokádám nebo intravenózně, zatímco opioidy zůstávají vyhrazeny pro záchrannou terapii.
I když není vždy lepší, je doporučován jako cenný prostředek prevence EA/ED, zejména v rámci multimodálního přístupu.

________________________________________

Cíle Primární cíle

1. Úroveň intenzity pooperační bolesti bude hodnocena pomocí stupnice pooperační bolesti pro děti a kojence (CHIPPS).
   Skóre se pohybuje od 0 do 10, přičemž vyšší skóre znamená silnější bolest.
   Hodnocení bude provedeno za 5 minut, 15 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 12 hodin a 24 hodin po extubaci.
   Skóre ≥4 indikuje klinicky významnou bolest.

2. Výskyt emergentní agitovanosti bude hodnocen pomocí škály PAEDS a Cravero za 5 minut, 15 minut, 1 hodinu a 2 hodiny po extubaci.
   Hodnoty ≥12 pro PAEDS a ≥4 pro Cravero indikují klinicky významnou agitovanost.

   Sekundární cíle

3. Perioperační stresová odpověď hodnocená hladinou kortizolu v séru měřenou před podáním intravenózních anestetik a před probuzením z anestezie.
4. Perioperační stresová odpověď hodnocená hladinou alfa-amylázy v séru měřenou před podáním intravenózních anestetik a před probuzením z anestezie.
5. Perioperační stresová odpověď hodnocená hladinou neuropeptidu Y v séru měřenou před podáním intravenózních anestetik a před probuzením z anestezie.

6. Výskyt pooperačních nežádoucích příhod včetně nevolnosti, zvracení, svědění, zácpy, dechové deprese a alterovaného vědomí během 24 hodin po operaci.

   ________________________________________

Účastníci Studie zahrne 90 dětí ve věku 3 měsíců až 7 let s rozštěpem rtu a/nebo patra.
Účastníci budou rekrutováni na Ambulanci pro malformace a deformity čelistí a obličeje, Univerzitní nemocnice Dubrava, a rozděleni do dvou skupin po 45 dětech.

Skupina O (opioidní skupina): fentanyl Skupina NO (bez opioidů): ketamin a dexmedetomidin Obě skupiny také dostanou propofol, vekuronium, sevofluran a oxid dusný.

Kritéria pro zařazení: ASA I-II, tělesná hmotnost >5 kg, věk ≥3 měsíce (pro cheiloplastiku) nebo ≥9 měsíců (pro palatoplastiku), hemoglobin >100 g/l.

Kritéria pro vyloučení: ASA III-IV, tělesná hmotnost <5 kg, neodpovídající věk, hemoglobin <100 g/l, akutní onemocnění, respirační infekce nebo očkování během 2 týdnů, potřeba perioperační intenzivní péče.

________________________________________ Materiál a metody

Pooperační bolest a agitovanost budou hodnoceny pomocí observačních škál a objektivních biomarkerů.

1. Nepřímé hodnocení pomocí observačních škál

1.1. Škála bolesti

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

CHIPPS škála je validovaná škála používaná k hodnocení pooperační bolesti u kojenců a dětí. Je založena na pozorování chování a zahrnuje pět kategorií hodnocených od 0 do 2:

Pláč:

0 – žádný

1 – kňučení/kňourání 2 – trvalý, silný pláč

Obličejový výraz:

0 – uvolněný/úsměv

1. – grimasa
2. – výrazná grimasa

Poloha trupu:

0 – uvolněná

1. – proměnlivá/neklidná
2. – ztuhlá/prohnutá

Poloha nohou:

0 – uvolněná

1. – neklidná
2. – flektovaná/napjatá

Motorický neklid:

0 – klidný

1. – mírný neklid
2. – výrazný neklid Celkové skóre se pohybuje od 0 do 10; hodnoty ≥4 indikují klinicky významnou bolest.

1.2. Škály emergentní agitovanostiPediatrická škále emergentního deliria v anestezii (PAEDS) je jediná škála formálně validovaná k hodnocení emergentní agitovanosti v pediatrické populaci. Má však několik důležitých omezení: výsledky jsou často falešně pozitivní, není zcela vhodná pro děti mladší 2 let a její multiple hodnotící položky ji činí méně praktickou pro rychlé klinické použití.

Naproti tomu Cravero škála, i když není formálně validovaná, je v běžné praxi používána častěji kvůli své jednoduchosti, rychlosti a lepší klinické aplikovatelnosti. Je obecně považována za praktičtější a v mnoha případech přesnější při rozlišování agitovanosti od jiných pooperačních stavů.

Z těchto důvodů budou v této studii použity obě škály, aby se spojily jejich silné stránky a poskytly komplexnější a spolehlivější hodnocení emergentní agitovanosti.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

PAEDS škála je validovaný observační nástroj používaný k hodnocení emergentního deliria u pediatrických pacientů po celkové anestezii. Je založen na pozorování chování a zahrnuje pět položek hodnocených od 0 do 4:

Oční kontakt s ošetřovatelem:

0 – navazuje oční kontakt

1. – snížený oční kontakt
2. – nejednotný oční kontakt
3. – zřídka navazuje oční kontakt
4. – žádný oční kontakt

Účelné akce:

0 – přiměřené akce

1. – mírně nepřiměřené akce
2. – středně nepřiměřené akce
3. – výrazně nepřiměřené akce
4. – žádné účelné akce

Vědomí okolí:

0 – plné vědomí

1. – mírně narušené vědomí
2. – středně narušené vědomí
3. – výrazně narušené vědomí
4. – žádné vědomí

Neklid:

0 – klidný

1. – mírný neklid
2. – střední neklid
3. – výrazný neklid
4. – silná agitovanost

Neutěšitelnost:

0 – snadno utěšitelný

1. – mírně obtížně utěšitelný
2. – středně obtížně utěšitelný
3. – velmi obtížně utěšitelný
4. – neutěšitelný Celkové skóre se pohybuje od 0 do 20; vyšší skóre znamená závažnější emergentní delirium. Hodnoty ≥10-12 jsou běžně považovány za klinicky významné.

1.2.2. Cravero škála emergentní agitovanosti

Cravero škála se používá k hodnocení pooperační agitovanosti u dětí během probouzení z anestezie a klasifikuje ji podle úrovně agitovanosti do jedné z pěti kategorií:

1. – dítě spí, klidné
2. – dítě je vzhůru, klidné
3. – mírně agitované, ale utěšitelné
4. – středně agitované, obtížně utěšitelné
5. – silně agitované, nekontrolovatelné chování Hodnoty ≥4 jsou považovány za indikátor klinicky významné agitovanosti. Škála je snadno použitelná, nevyžaduje další vybavení a umožňuje rychlé posouzení stavu dítěte v pooperačním období.

2. Přímé hodnocení stanovením biochemických markerů

Z 2 ml krve budou stanoveny hladiny kortizolu, alfa-amylázy a neuropeptidu Y v předem definovaných časových bodech před a po podání anestetik. Tyto látky se uvolňují jako součást fyziologické stresové odpovědi na pooperační bolest a budou použity k objektivnímu posouzení účinnosti anesteziologických protokolů.

Pro kvantitativní stanovení kortizolu a amylázy bude použita metoda CLIA.

Pro kvantitativní stanovení neuropeptidu Y bude použit ELISA (BT LAB). Po centrifugaci budou sérové vzorky odebrány a uchovávány při -80 °C až do analýzy.

3. Pooperační komplikace

Výskyt nevolnosti, zvracení, svědění, zácpy, dechové deprese a alterace vědomí bude zaznamenán v prvních 24 hodinách po operaci.

________________________________________ Statistická analýza

Velikost vzorku byla stanovena pomocí analýzy síly: za předpokladu velikosti účinku 0,6, hladiny významnosti (α) 0,05 a statistické síly (1-β) 0,80 byl minimální požadovaný vzorek vypočítán na 45 účastníků na skupinu (celkem 90 účastníků), což zajistí dostatečnou statistickou sílu a spolehlivost pro detekci rozdílů mezi skupinami.

Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru MedCalc. Před aplikací inferenčních statistických metod bude normalita rozdělení dat posouzena pomocí Kolmogorovova-Smirnovova testu. Pro srovnání dvou nezávislých skupin bude použit Studentův t-test pro normálně rozdělená data, zatímco Mann-Whitneyův U test bude aplikován pro data, která nesplňují předpoklad normality. Pro srovnání opakovaných měření a longitudinálních dat bude použita ANOVA pro opakovaná měření v případě normálně rozdělených dat a Kruskal-Wallisův test pro data s nenormálním rozdělením.

Korelace mezi proměnnými bude analyzována pomocí Pearsonova korelačního koeficientu pro parametrická data a Spearmanova korelačního koeficientu pro neparametrická data.

Multivariační regresní analýza bude provedena k identifikaci nezávislých prediktorů a diagnostická hodnota jednotlivých proměnných bude vyhodnocena pomocí ROC analýzy (Receiver Operating Characteristic) včetně výpočtu plochy pod křivkou (AUC). Statistická významnost bude stanovena na p < 0,05. Všechny výsledky budou prezentovány s odpovídajícími hodnotami p, intervaly spolehlivosti a mírami účinku, pokud je to relevantní.

________________________________________ Plán studie

Do studie bude zapojen jeden chirurg a jeden anesteziolog. Dítě bude do studie zařazeno, pokud jsou splněna kritéria pro zařazení a rodiče podepíší informovaný souhlas. Všechny děti podstoupí chirurgický zákrok ve stejnou dobu, v ranních hodinách, čímž se zabrání možnému vlivu odlišných cirkadiánních rytmů kortizolu na laboratorní výsledky.

Po premedikaci intramuskulární injekcí midazolamu (1 mg/kg) a atropinu (0,012 mg/kg) bude na operačním sále po sedaci sevofluranem zavedena intravenózní kanyla, čímž se zabrání traumatizaci dítěte způsobené bolestivostí výkonu. V té době bude odebrán první vzorek krve ke stanovení kortizolu, alfa-amylázy a neuropeptidu Y.

Pacienti budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin pomocí počítačem generovaného seznamu náhodných čísel s alokací v poměru 1:1 a pořadí přiřazení bude předem určeno a uzavřeno v číslovaných obálkách, které budou otevřeny bezprostředně před indukcí anestezie. Tím bude zajištěna objektivita a snížení možného zkreslení. Vzhledem k zásadám etického chování u extrémně citlivé populace novorozenců a za účelem udržení kontroly nad všemi událostmi ve studii po celou dobu a zajištění maximální bezpečnosti dítěte nebude doktorand zaslepen ohledně typu protokolu, který pacient dostává.

První skupina dostane fentanyl (5 μg/kg), propofol (4 mg/kg) a vekuronium (0,1 mg/kg), zatímco druhá skupina dostane ketamin (1 mg/kg), propofol a vekuronium ve stejných dávkách a dexmedetomidin v kontinuální infuzi (1→0,4 μg/kg/h). Anestezie bude vedena endotracheální intubací a standardním monitorováním vitálních funkcí (krevní tlak, pulz, EKG, periferní saturace kyslíkem - SpO2, end-tidal CO2 - etCO2). K udržení anestezie bude použita směs O2/N2O a sevofluranu. Děti dostanou antibiotickou a antiedematózní profylaxi.

Na začátku výkonu chirurg infiltruje operační pole u všech dětí komerčně předem připravenou kombinací lokálního anestetika lidokainu a adrenalinu dávkovanou podle tělesné hmotnosti (5 mg/kg).

Ke konci operace bude podána analgezie intravenózním paracetamolem s přídavkem nesteroidních protizánětlivých léků. Před probuzením bude odebrán druhý vzorek krve. Hodnocení bolesti bude provedeno za 5 minut, 15 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 12 hodin a 24 hodin po extubaci a hodnocení agitovanosti za 5 minut, 15 minut, 1 hodinu a 2 hodiny po extubaci.

Na oddělení bude intenzita bolesti a agitovanosti dále monitorována během následujících 24 hodin. Analgezie bude podávána pravidelně podle odborných doporučení jako kombinace nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) a paracetamolu a upravována podle potřeby. V případě potřeby bude podána další analgezie intravenózním fentanylem v dávce 0,025-0,5 μg/kg s odpovídajícím monitorováním dítěte.

________________________________________ Očekávaný vědecký přínos

Bezopioidní protokol si klade za cíl poskytnout účinnou anestezii se zlepšenou analgezií, sníženou agitovaností, rychlejším zotavením a méně vedlejších účinků souvisejících s opioidy.

Translační hodnota této studie spočívá v implementaci objektivních biomarkerů do klinické praxe a ve zlepšení klinické péče, stejně jako v poskytnutí základu pro budoucí regionální doporučení.

Zvláštní hodnota této studie spočívá v podskupině dětí, které během sledovaného období podstoupí alespoň dva chirurgické zákroky. U těchto pacientů bude každé dítě vystaveno oběma anesteziologickým protokolům v samostatných výkonech - jednou podle náhodně přiřazeného režimu a podruhé podle alternativního protokolu. Tímto způsobem bude každý pacient sloužit jako vlastní kontrola, což umožní přesnější srovnání výsledků s podstatným snížením interindividuální variability. Tento přístup do značné míry eliminuje individuální rozdíly, jako jsou věk, tělesná hmotnost, výchozí hemodynamický stav, individuální citlivost na anestetika a analgetika, stejně jako variabilita stresové odpovědi a vnímání bolesti. Takový design zvyšuje interní validitu studie a umožňuje spolehlivější interpretaci výsledků.