오피오이드 무마취 대 오피오이드 기반 마취가 구순열 수술을 받는 어린이의 수술 후 통증과 각성 초조에 미치는 영향

구개열 문제에 대한 소개

연구에 따르면, 전 세계적으로 매년 700명에서 1500명의 신생아 중 1명의 비율로 구개열(입술, 구개 또는 둘 다)을 가진 아기가 태어나며, 이로 인해 구개열은 가장 흔한 선천성 기형입니다. 원인은 완전히 밝혀지지 않았으며, 유전, 돌연변이, 기형 유발 물질 및 다양한 염색체 이상을 포함한 다인자적 영향의 결과로 간주됩니다. 현재까지 최소 275개의 그러한 증후군이 설명되었으며, 가장 흔한 것은 트레처 콜린스 증후군, 골든하 증후군, 디조지 증후군 및 반 데르 우데 증후군입니다.

구개열은 미용적 결함뿐만 아니라 언어, 청력, 치아, 수유 및 때로는 추가 기형의 장애를 의미합니다. 인지 능력은 손상되지 않지만, 심리사회적 영향은 삶의 질에 상당한 영향을 미치며, 특히 구개열 치료는 다학제적이고 장기적이며 비용이 많이 듭니다.

진단 및 치료 과정에는 산전에는 산부인과 의사, 유전학자 및 악안면 외과 의사가 포함되며, 출생 후에는 신생아 의사, 마취과 의사 및 다양한 다른 전문가가 포함됩니다. 구개열 아동의 마취는 해부학적 및 생리학적 특수성으로 인해 추가 주의가 필요합니다. 장기의 미성숙으로 인해 약동학과 약력학이 다르며, 약물은 다르게 대사되고 용량은 연령과 체중에 따라 개별적으로 조정되어야 합니다.

협조 부족으로 인해 기도 평가가 어려운 경우가 많지만, 구개열 환자, 특히 증후군 아동에서 어려운 기관 내 삽관의 발생률이 더 높을 것으로 예상해야 합니다. 위험 인자에는 1세 미만, 저체중, 높은 ASA 및 Mallampati 점수, 피에르 로빈 순서열이 포함됩니다. 증후군성 구개열은 5-80%의 경우 심근병증과 관련되어 마취 위험을 상당히 증가시킵니다.

아이들의 반응은 종종 스트레스와 울음을 동반하며, 이는 후두 경련과 기관지 경련의 위험을 증가시킵니다. 아동의 준비, 부모의 입회 및 효과적인 전투약은 소아 환자의 안전과 합병증 감소를 위한 핵심 요소입니다.

다음 두 가지 문제는 소아 마취에서 두 가지 주요 도전 과제를 나타내며, 본 연구는 이 두 가지를 모두 구체적으로 다룹니다.

1. 수술 후 초조 및 각성 섬망

   마취에서 깨어난 후, 아이들은 각성 초조(EA) 또는 각성 섬망(ED)이 발생할 수 있으며, 이는 안절부절, 울음 및 방향 감각 상실로 특징지어집니다. ED는 더 강렬하고 환각을 포함할 수 있는 반면, EA는 의도하지 않은 자해로 이어질 수도 있습니다. 장기적 결과에는 악몽, 야뇨증 및 분리 불안과 같은 행동 장애가 포함될 수 있습니다.

   소아에서 EA/EED의 발생률은 최대 80%에 이를 수 있으며, 특히 미취학 아동, 남아, 그리고 악안면 및 이비인후과 수술에서 두드러집니다. 위험 인자로는 수술 전 불안과 흡입 마취제의 사용이 있습니다.

   초조는 통증의 존재와 중복될 수 있으며 통증의 간접적 지표 역할을 할 수 있고, 통증이 EA를 유발할 수도 있습니다. 명확한 피드백 부족으로 인해 이 두 상태를 구별하는 것은 종종 어렵습니다. 원인이 불분명한 경우, 아이는 초조의 근본 원인이 통증인 것처럼 치료되어야 합니다.

   EA/EED의 진단을 위해 여러 소아 임상 평가 척도(PAEDS, Cravero, Watcha 척도 등)가 있습니다. 불행히도 EA/EED에 대한 특정 치료법은 없습니다. 임상 실습에서 치료는 주로 비스테로이드성 진통제를 사용한 진통과 준비, 의사소통 및 주의 산만과 같은 비약물적 조치를 포함하는 반면, 약물 중재는 주로 중환자실에 적용됩니다.

   병인 치료가 없으므로 예방에 중점을 둡니다. 목표는 고위험 아동의 조기 식별과 흡입 마취보다 프로포폴을 선호하는 전정맥 마취 계획입니다.

   최근 연구에서는 케타민과 덱스메데토미딘이 효과적임을 보여주었습니다. 지난 몇 년 동안 다양한 용량, 조합 및 투여 시점이 연구되었습니다. 결과는 모순적입니다. 일부 연구는 EA 감소를 확인하는 반면, 다른 연구는 다른 마취제에 비해 명확한 이점이 없음을 보여줍니다.

2. 소아 수술 후 통증 및 통증 관리

소아의 통증 관리는 의사소통 제한으로 인해 복잡하며, 피드백 부족은 평가와 치료를 모두 어렵게 만듭니다. 어린 아동에서는 FLACC 및 CHIPPS와 같은 관찰 척도가 사용되는 반면, 나이가 많은 아동에서는 자가 보고 척도(Wong-Baker, VAS)를 적용할 수 있습니다. FLACC는 다섯 가지 범주를 포함하는 반면, CHIPPS는 추가 운동 매개변수를 포함합니다. 두 척도 모두 통증 평가를 위한 생리적 지표보다 더 신뢰할 수 있는 것으로 입증되었습니다.

EA/EED와 마찬가지로 비약물적 방법과 약물적 방법이 모두 사용됩니다. 비약물적 방법은 ESPA 가이드라인의 두 판에서 모두 권장되며 주의 산만, 음악 및 부모 교육을 포함합니다.

약물 치료는 다중 모드 접근법을 따라야 합니다. 아세트아미노펜과 비스테로이드성 소염제는 경증에서 중등도 통증의 기본이며, 오피오이드는 중증 통증을 위해 예약됩니다. 효과적이지만 오피오이드는 호흡 억제, 메스꺼움 및 의존성과 같은 위험과 관련되어 있으며, 따라서 점차 수술 후 구제 요법으로만 사용됩니다. 구개열 수술에서의 사용에 대한 연구는 결정적이지 않으며, 오피오이드 요구량을 줄이기 위한 국소 차단(구개, 안와 하)이 강조됩니다.

적절한 수술 중 진통은 수술 후 통증에 핵심적인 역할을 합니다. 마취의 선택과 질이 통증 결과에 직접적인 영향을 미치며, 전통적으로 오피오이드 기반 프로토콜이 이 상황에서 마취 관리의 초석을 나타냅니다.

국소 기술의 발전과 함께, 부작용을 줄이고 안전성을 높이기 위해 다른 약물을 결합한 오피오이드-프리 프로토콜이 등장했습니다. 덱스메데토미딘, 케타민, 황산마그네슘 및 NSAID가 이 접근법의 중추를 형성합니다.

케타민은 진통 및 진정 효과가 있는 잘 알려진 마취제로, 심혈관 안정성과 호흡 기능을 유지하고 기관지 확장 효과가 있습니다. 메타 분석은 NSAID, 아세트아미노펜 및 케타민의 합리적 사용이 최소한의 부작용으로 효과적인 진통을 가능하게 하여, 오피오이드-프리 약물 요법이 특히 소아 마취에서 가치 있음을 확인합니다. 최근 연구에 따르면 케타민과 덱스메데토미딘은 오피오이드 요구량을 줄입니다.

덱스메데토미딘은 뚜렷한 진정 및 진통 효과가 있는 α2-작용제입니다. 혈역학적 안정성과 유리한 안전성 프로필(호흡 억제 없음, PONV 감소)을 제공하며 EA/EED에 대한 예방 효과를 보여줍니다.

구개열 수술을 받는 소아를 대상으로 한 연구는 혈역학적 안정성과 EA 발생률 감소를 확인했습니다. PROSPECT 가이드라인은 국소 차단이나 정맥 내 투여에 대한 보조제로 사용을 권장하는 반면, 오피오이드는 구제 요법으로 예약됩니다. 항상 우월한 것은 아니지만, 특히 다중 모드 접근법 내에서 EA/EED 예방에 가치 있는 약제로 권장됩니다.

________________________________________

목표 일차 결과

1. 수술 후 통증 강도는 소아 및 영아 수술 후 통증 척도(CHIPPS)로 평가됩니다. 점수는 0에서 10까지이며, 점수가 높을수록 더 심한 통증을 나타냅니다. 평가는 발관 후 5분, 15분, 1시간, 2시간, 12시간 및 24시간에 수행됩니다. 점수 ≥4는 임상적으로 유의한 통증을 나타냅니다.

2. 각성 초조의 존재는 발관 후 5분, 15분, 1시간 및 2시간에 PAEDS 척도와 Cravero 척도로 평가됩니다. PAEDS의 경우 ≥12, Cravero의 경우 ≥4는 임상적으로 유의한 초조를 나타냅니다.

   이차 결과

3. 정맥 마취제 투여 전과 마취에서 깨기 전에 측정한 혈청 코르티솔 수치로 평가된 수술 주위 스트레스 반응.
4. 정맥 마취제 투여 전과 마취에서 깨기 전에 측정한 혈청 알파-아밀라아제 수치로 평가된 수술 주위 스트레스 반응.
5. 정맥 마취제 투여 전과 마취에서 깨기 전에 측정한 혈청 뉴로펩타이드 Y 수치로 평가된 수술 주위 스트레스 반응.

6. 수술 후 24시간 이내에 메스꺼움, 구토, 가려움증, 변비, 호흡 억제 및 의식 변화를 포함한 수술 후 부작용 발생률.

   ________________________________________

참가자 연구에는 구순열 및/또는 구개열이 있는 3개월에서 7세 사이의 소아 90명이 포함됩니다. 참가자는 Dubrava 대학 병원의 턱과 얼굴의 기형 및 변형 외래 클리닉에서 모집되며, 45명의 어린이로 구성된 두 그룹으로 나뉩니다.

그룹 O(오피오이드 그룹): 펜타닐 그룹 NO(오피오이드-프리 그룹): 케타민 및 덱스메데토미딘 두 그룹 모두 프로포폴, 베쿠로늄, 세보플루란 및 아산화질소도 투여받습니다.

포함 기준: ASA I-II, 체중 >5 kg, 연령 ≥3개월(구순 성형술의 경우) 또는 ≥9개월(구개 성형술의 경우), 헤모글로빈 >100 g/L.

제외 기준: ASA III-IV, 체중 <5 kg, 부적절한 연령, 헤모글로빈 <100 g/L, 급성 질환, 2주 이내 호흡기 감염 또는 예방 접종, 수술 주위 중환자실 치료 필요.

________________________________________ 재료 및 방법

수술 후 통증 및 초조는 관찰 척도와 객관적 바이오마커를 사용하여 평가됩니다.

1. 관찰 척도를 통한 간접 평가

1.1. 통증 척도

CHIPPS(어린이 및 영아 수술 후 통증 척도)

CHIPPS 척도는 영아 및 어린이의 수술 후 통증 평가를 위해 검증된 척도입니다. 행동 관찰을 기반으로 하며 0에서 2까지 점수가 매겨진 다섯 가지 범주를 포함합니다:

울음:

0 - 없음

1 - 신음/훌쩍임 2 - 지속적이고 강한 울음

얼굴 표정:

0 - 편안함/웃음

1. - 찡그림
2. - 심한 찡그림

몸통 자세:

0 - 편안함

1. - 가변적/안절부절
2. - 뻣뻣함/활모양

다리 자세:

0 - 편안함

1. - 안절부절
2. - 구부러짐/긴장됨

운동 안절부절:

0 - 차분함

1. - 중등도 안절부절
2. - 심한 안절부절 총 점수 범위는 0에서 10까지; 값 ≥4는 임상적으로 유의한 통증을 나타냅니다.

1.2. 각성 초조 척도 소아 마취 각성 섬망 척도(PAEDS)는 소아 인구에서 각성 초조 평가를 위해 공식적으로 검증된 유일한 척도입니다. 그러나 몇 가지 중요한 한계가 있습니다: 결과가 종종 위양성이고, 2세 미만의 어린이에게는 다소 적합하지 않으며, 여러 평가 항목으로 인해 빠른 임상 사용에 덜 실용적입니다.

반대로 Cravero 척도는 공식적으로 검증되지는 않았지만, 단순성, 속도 및 더 나은 임상 적용 가능성으로 인해 일상적인 진료에서 더 일반적으로 사용됩니다. 일반적으로 더 실용적이며 많은 경우 각성 초조를 다른 수술 후 상태와 구별하는 데 더 정확한 것으로 간주됩니다.

이러한 이유로 이 연구에서는 두 척도의 각각 장점을 결합하고 각성 초조에 대한 보다 포괄적이고 신뢰할 수 있는 평가를 제공하기 위해 두 척도를 모두 사용할 것입니다.

1.2.1. PAED(소아 마취 각성 섬망)

PAEDS 척도는 전신 마취 후 소아 환자의 각성 섬망 평가를 위한 검증된 관찰 도구입니다. 행동 관찰을 기반으로 하며 0에서 4까지 점수가 매겨진 다섯 가지 항목을 포함합니다:

간병인과의 눈 맞춤:

0 - 눈 맞춤을 함

1. - 눈 맞춤 감소
2. - 일관되지 않은 눈 맞춤
3. - 거의 눈 맞춤을 하지 않음
4. - 눈 맞춤 없음

목적 있는 행동:

0 - 적절한 행동

1. - 약간 부적절한 행동
2. - 중등도로 부적절한 행동
3. - 현저히 부적절한 행동
4. - 목적 있는 행동 없음

주변 인식:

0 - 완전히 인식함

1. - 약간 손상된 인식
2. - 중등도로 손상된 인식
3. - 현저히 손상된 인식
4. - 인식 없음

안절부절:

0 - 차분함

1. - 경미한 안절부절
2. - 중등도 안절부절
3. - 심한 안절부절
4. - 심한 초조

위로 불가능:

0 - 쉽게 달래짐

1. - 다소 달래기 어려움
2. - 중등도로 달래기 어려움
3. - 매우 달래기 어려움
4. - 달래지지 않음 총 점수 범위는 0에서 20까지; 점수가 높을수록 더 심한 각성 섬망을 나타냅니다. 값 ≥10-12는 일반적으로 임상적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

1.2.2. Cravero 각성 초조 척도

Cravero 척도는 마취에서 깨어나는 동안 소아의 수술 후 초조를 평가하는 데 사용되며, 초조 수준에 따라 다섯 가지 범주 중 하나로 분류합니다:

1. - 아이가 자고 있음, 차분함
2. - 아이가 깨어 있음, 차분함
3. - 약간 초조하지만 달랠 수 있음
4. - 중등도로 초조하고 달래기 어려움
5. - 심하게 초조하고 통제되지 않는 행동 값 ≥4는 임상적으로 유의한 초조를 나타내는 것으로 간주됩니다. 이 척도는 사용하기 쉽고 추가 장비가 필요하지 않으며 수술 후 기간에 아이의 상태를 빠르게 평가할 수 있습니다.

2. 생화학적 바이오마커의 측정을 통한 직접 평가 2 mL의 혈액으로부터 마취제 투여 전후의 미리 정의된 시점에서 코르티솔, 알파-아밀라아제 및 뉴로펩타이드 Y의 수치가 측정됩니다. 이러한 화합물은 수술 후 통증에 대한 생리적 스트레스 반응의 일부로 방출되며 마취 프로토콜의 효과를 객관적으로 평가하는 데 사용됩니다.

코르티솔 및 아밀라아제의 정량적 측정에는 CLIA 방법이 사용됩니다.

뉴로펩타이드 Y의 정량적 측정에는 ELISA(BT LAB)가 사용됩니다. 원심 분리 후 혈청 샘플을 수집하여 분석할 때까지 -80°C에 보관합니다.

3. 수술 후 합병증 메스꺼움, 구토, 가려움증, 변비, 호흡 억제 및 의식 변화의 발생률이 첫 24시간 동안 기록됩니다.

________________________________________ 통계 분석 표본 크기는 검정력 분석을 사용하여 결정되었습니다. 효과 크기 0.6, 유의 수준(α) 0.05 및 검정력(1-β) 0.80을 가정할 때 최소 필요 표본 크기는 그룹당 45명(총 90명)으로 계산되었으며, 이는 그룹 간 차이를 감지하기에 충분한 통계적 검정력과 신뢰성을 보장할 수 있습니다.

통계 분석은 MedCalc 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. 추론 통계 방법을 적용하기 전에 Kolmogorov-Smirnov 검정을 사용하여 데이터 분포의 정규성을 평가합니다. 두 독립 그룹 간 비교를 위해 정규 분포 데이터에는 t-검정이 사용되고 정규성 가정을 충족하지 않는 데이터에는 Mann-Whitney U 검정이 적용됩니다. 반복 측정 및 종단 데이터 비교를 위해 정규 분포 데이터의 경우 반복 측정 ANOVA가 사용되고 비정규 분포 데이터에는 Kruskal-Wallis 검정이 적용됩니다.

변수 간 상관 관계는 모수 데이터의 경우 Pearson 상관 계수, 비모수 데이터의 경우 Spearman 순위 상관 계수를 사용하여 분석됩니다.

독립 예측 변수를 식별하기 위해 다변량 회귀 분석이 수행되며, 개별 변수의 진단 값은 ROC(Receiver Operating Characteristic) 분석을 사용하여 평가되며, 곡선 아래 면적(AUC) 계산이 포함됩니다. 통계적 유의성은 p < 0.05로 설정됩니다. 모든 결과는 해당 p-값, 신뢰 구간 및 적용 가능한 효과 측정과 함께 제시됩니다.

________________________________________

연구 계획

한 명의 외과의와 한 명의 마취과 의사가 연구에 참여합니다. 포함 기준을 충족하고 부모가 정보에 기반한 동의서에 서명한 경우 아이가 연구에 포함됩니다. 모든 어린이는 동일한 시간, 오전 시간에 수술을 받으며, 이로 인해 코르티솔의 다른 일주기 리듬이 실험실 결과에 미치는 잠재적 영향을 피합니다.

미다졸람(1 mg/kg) 및 아트로핀(0.012 mg/kg)의 근육 내 주사로 전투약한 후, 수술실에서 세보플루란으로 진정시킨 후 정맥 카테터를 삽입하여 절차의 고통스러운 특성으로 인한 아이의 외상을 피합니다. 이때 첫 번째 혈액 샘플을 채취하여 코르티솔, 알파-아밀라아제 및 뉴로펩타이드 Y를 측정합니다.

환자는 컴퓨터 생성 난수 목록을 사용하여 1:1 비율로 두 그룹 중 하나에 무작위 배정되며, 배정 순서는 미리 결정되어 번호가 매겨진 봉투에 밀봉되며, 마취 유도 직전에 열립니다. 이러한 방식으로 객관성이 보장되고 편향 가능성이 줄어듭니다. 극도로 민감한 신생아 인구에서 윤리적 행동 원칙으로 인해, 그리고 환자의 최대 안전을 보장하기 위해 연구의 모든 사건에 대한 통제를 항상 유지하기 위해 박사 과정 지원자는 환자가 받는 프로토콜 유형에 대해 눈가림되지 않습니다.

첫 번째 그룹은 펜타닐(5 mcg/kg), 프로포폴(4 mg/kg) 및 베쿠로늄(0.1 mg/kg)을 투여받고, 두 번째 그룹은 케타민(1 mg/kg), 동일 용량의 프로포폴 및 베쿠로늄, 그리고 지속 주입(1→0.4 mcg/kg/h)의 덱스메데토미딘을 투여받습니다. 마취는 기관 내 삽관 및 표준 활력 징후(혈압, 맥박, ECG, SpO2, etCO2) 모니터링과 함께 진행됩니다. 마취 유지를 위해 O2/N2O와 세보플루란 혼합물이 사용됩니다. 어린이는 항생제 및 항부종 예방 요법을 투여받습니다.

수술 시작 시 외과의는 모든 어린이에게 상업적으로 사전 혼합된 국소 마취제 리도카인과 아드레날린을 체중에 따라 용량(5 mg/kg)으로 수술 부위에 주입합니다.

수술 종료 시점에 정맥 아세트아미노펜과 비스테로이드성 항염증제로 진통제를 투여합니다. 각성 전에 두 번째 혈액 샘플을 채취합니다. 통증 평가는 발관 후 5분, 15분, 1시간, 2시간, 12시간 및 24시간에 수행되며, 초조 평가는 발관 후 5분, 15분, 1시간 및 2시간에 수행됩니다.

병동에서는 향후 24시간 동안 통증 및 초조 강도 모니터링을 계속합니다. 진통제는 전문 가이드라인에 따라 비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 아세트아미노펜의 조합으로 정기적으로 투여되며 필요에 따라 조정됩니다. 필요한 경우 적절한 어린이 모니터링과 함께 정맥 펜타닐 0.025-0.5 mcg/kg의 용량으로 추가 진통제를 투여합니다.

________________________________________ 예상 과학적 기여

오피오이드-프리 프로토콜은 개선된 진통, 감소된 초조, 더 빠른 회복 및 더 적은 오피오이드 관련 부작용으로 효과적인 마취를 제공하는 것을 목표로 합니다.

이 연구의 변환적 가치는 객관적인 바이오마커를 임상 실행에 도입하고 임상 치료를 개선하는 동시에 향후 지역 가이드라인의 기초를 제공하는 데 있습니다.

이 연구의 특별한 가치는 관찰 기간 내에 적어도 두 번의 수술 절차를 받을 어린이의 하위 그룹에 있습니다. 이러한 환자에서 각 어린이는 별도의 절차에서 두 마취 프로토콜에 모두 노출됩니다. 첫 번째는 무작위 배정된 방식에 따르고, 두 번째는 대체 프로토콜에 따라 진행됩니다. 이러한 방식으로 각 환자는 자신의 대조군 역할을 하여 개인 간 변동성을 상당히 줄이면서 결과를 보다 정확하게 비교할 수 있습니다. 이 접근법은 연령, 체중, 기본 혈역학적 상태, 마취제 및 진통제에 대한 개인 민감도뿐만 아니라 스트레스 반응 및 통증 인지의 변동성과 같은 개인차를 대부분 제거합니다. 이러한 설계는 연구의 내적 타당성을 강화하고 결과에 대한 더 신뢰할 수 있는 해석을 가능하게 합니다.