Wpływ znieczulenia bez opioidów vs znieczulenia opioidowego na ból pooperacyjny i pobudzenie po wybudzeniu u dzieci poddawanych operacji rozszczepu

Wprowadzenie do problematyki rozszczepów twarzowo-czaszkowych

Według badań, na całym świecie na 700 do 1500 żywych urodzeń rocznie rodzi się jedno dziecko z rozszczepem twarzowo-czaszkowym (wargi, podniebienia lub obu), co czyni rozszczepy najczęstszymi wadami wrodzonymi. Przyczyny nie są w pełni określone i uważa się, że wynikają z wpływów wieloczynnikowych, w tym dziedziczności, mutacji i teratogenów, a także różnych aberracji chromosomowych. Do tej pory opisano co najmniej 275 takich zespołów, najczęściej zespół Treacher Collins, Goldenhara, DiGeorge'a i Van der Woude.

Rozszczepy to nie tylko defekt kosmetyczny, ale także zaburzenia mowy, słuchu, uzębienia, karmienia, a czasem dodatkowe wady rozwojowe. Zdolności poznawcze nie są upośledzone, ale implikacje psychospołeczne znacząco wpływają na jakość życia, szczególnie że leczenie rozszczepów jest multidyscyplinarne, długoterminowe i kosztowne.

Proces diagnostyczny i leczniczy obejmuje już prenatalnie ginekologów, genetyków i chirurgów szczękowo-twarzowych, a po urodzeniu neonatologów, anestezjologów i wielu innych specjalistów. Anestezja u dzieci z rozszczepami twarzowo-czaszkowymi wymaga dodatkowej ostrożności ze względu na specyfikę anatomiczną i fizjologiczną. Z powodu niedojrzałości narządów farmakodynamika i farmakokinetyka różnią się, leki są metabolizowane inaczej, a dawki muszą być indywidualnie dostosowane do wieku i masy ciała.

Ocena dróg oddechowych jest często trudna z powodu braku współpracy, ale u pacjentów z rozszczepami, zwłaszcza u dzieci z zespołami wad, należy spodziewać się większej częstości trudnej intubacji. Czynniki ryzyka obejmują wiek poniżej 1 roku, niską masę ciała, wysokie wskaźniki ASA i Mallampatiego oraz sekwencję Pierre'a Robina. Rozszczepy zespołowe są związane z kardiomiopatiami w 5-80% przypadków, co znacząco zwiększa ryzyko anestetyczne.

Reakcjom dzieci często towarzyszy stres i płacz, co zwiększa ryzyko skurczu krtani i skurczu oskrzeli. Przygotowanie dziecka, obecność rodziców i skuteczna premedykacja są kluczowymi czynnikami bezpieczeństwa i zmniejszenia powikłań u pacjentów pediatrycznych.

Poniższe dwa zagadnienia stanowią dwa główne wyzwania w anestezji dziecięcej, a niniejsze badanie dotyczy obu z nich.

1. Pobudzenie pooperacyjne i majaczenie przy wybudzaniu

   Po wybudzeniu z anestezji u dzieci może wystąpić pobudzenie przy wybudzaniu (EA) lub majaczenie przy wybudzaniu (ED), charakteryzujące się niepokojem, płaczem i dezorientacją. ED jest bardziej intensywne i może obejmować omamy, podczas gdy EA może również prowadzić do niezamierzonych samookaleczeń. Długoterminowe konsekwencje mogą obejmować zaburzenia zachowania, takie jak koszmary senne, moczenie nocne i lęk separacyjny.

   Częstość występowania EA/ED u dzieci może sięgać nawet 80%, szczególnie u dzieci w wieku przedszkolnym, chłopców oraz podczas zabiegów szczękowo-twarzowych i laryngologicznych. Czynniki ryzyka obejmują lęk przedoperacyjny i stosowanie anestetyków wziewnych.

   Pobudzenie może pokrywać się z obecnością bólu i służyć jako jego pośredni wskaźnik, podobnie jak ból może wywołać EA. Różnicowanie między tymi dwoma jednostkami jest często trudne z powodu braku jasnej informacji zwrotnej. Jeśli przyczyna jest niejasna, należy traktować dziecko tak, jakby ból był podstawową przyczyną pobudzenia.

   Do diagnozy EA/ED istnieje kilka skal oceny klinicznej dla dzieci (PAEDS, Cravero, Watcha...). Niestety, nie ma swoistej terapii EA/ED. W praktyce klinicznej leczenie obejmuje głównie analgezję za pomocą niesteroidowych leków przeciwbólowych i metody niefarmakologiczne, takie jak przygotowanie, komunikacja i odwrócenie uwagi, podczas gdy interwencje farmakologiczne stosuje się głównie na oddziałach intensywnej terapii.

   Ponieważ nie ma terapii przyczynowej, nacisk kładzie się na zapobieganie. Celem jest wczesna identyfikacja dzieci z grupy ryzyka i planowanie całkowicie dożylnej anestezji z preferencją propofolu nad anestezją wziewną.

   Ostatnie badania wykazały skuteczność ketaminy i deksmedetomidyny. W ciągu ostatnich lat badano różne dawki, kombinacje i czas podawania. Wyniki są sprzeczne: niektóre badania potwierdzają zmniejszenie EA, podczas gdy inne nie wykazują wyraźnej przewagi nad innymi anestetykami.

2. Ból pooperacyjny u dzieci i leczenie bólu

Leczenie bólu u dzieci jest złożone ze względu na ograniczenia komunikacyjne, a brak informacji zwrotnej komplikuje zarówno ocenę, jak i leczenie. U młodszych dzieci stosuje się skale obserwacyjne, takie jak FLACC i CHIPPS, podczas gdy u starszych dzieci można zastosować skale samooceny (Wong-Baker, VAS). FLACC obejmuje pięć kategorii, a CHIPPS dodatkowe parametry motoryczne. Obie skale okazały się bardziej wiarygodne niż wskaźniki fizjologiczne w ocenie bólu.

Podobnie jak w przypadku EA/ED, stosuje się zarówno metody niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne. Metody niefarmakologiczne są zalecane w obu wydaniach wytycznych ESPA i obejmują odwrócenie uwagi, muzykę i edukację rodziców.

Leczenie farmakologiczne powinno być multimodalne: paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne są podstawą w łagodnym do umiarkowanego bólu, podczas gdy opioidy są zarezerwowane dla bólu silnego. Chociaż skuteczne, opioidy są związane z ryzykiem, takim jak depresja oddechowa, nudności i uzależnienie, dlatego coraz częściej stosuje się je pooperacyjnie wyłącznie jako terapię ratunkową. Badania dotyczące ich stosowania w chirurgii rozszczepów są niejednoznaczne, z naciskiem na blokady regionalne (podniebienia, podoczodołowe) w celu zmniejszenia zapotrzebowania na opioidy.

Odpowiednia analgezja śródoperacyjna odgrywa kluczową rolę w bólu pooperacyjnym, ponieważ wybór i jakość anestezji bezpośrednio wpływają na wyniki leczenia bólu, przy czym protokoły oparte na opioidach tradycyjnie stanowią podstawę postępowania anestetycznego w tym kontekście.

Wraz z rozwojem technik regionalnych pojawiły się protokoły wolne od opioidów, łączące różne leki w celu zmniejszenia skutków ubocznych i zwiększenia bezpieczeństwa. Deksmedetomidyna, ketamina, siarczan magnezu i NLPZ stanowią podstawę tego podejścia.

Ketamina jest dobrze znanym anestetykiem o działaniu przeciwbólowym i uspokajającym, utrzymującym stabilność sercowo-naczyniową i czynność oddechową z działaniem rozszerzającym oskrzela. Metaanalizy potwierdzają, że racjonalne stosowanie NLPZ, paracetamolu i ketaminy umożliwia skuteczną analgezję przy minimalnych skutkach ubocznych, co czyni farmakoterapię wolną od opioidów szczególnie cenną w anestezji dziecięcej. Ostatnie badania sugerują, że ketamina i deksmedetomidyna zmniejszają zapotrzebowanie na opioidy.

Deksmedetomidyna jest agonistą α2 o wyraźnym działaniu uspokajającym i przeciwbólowym. Zapewnia stabilność hemodynamiczną i korzystny profil bezpieczeństwa (brak depresji oddechowej, zmniejszone PONV) oraz wykazuje działanie zapobiegawcze wobec EA/ED.

Badania u dzieci poddawanych operacji rozszczepu podniebienia potwierdziły stabilność hemodynamiczną i zmniejszoną częstość występowania EA. Wytyczne PROSPECT zalecają jego stosowanie jako uzupełnienie blokad regionalnych lub dożylnie, podczas gdy opioidy pozostają zarezerwowane dla terapii ratunkowej. Chociaż nie zawsze lepszy, jest zalecany jako cenny środek w profilaktyce EA/ED, zwłaszcza w ramach podejścia multimodalnego.

________________________________________

Cele Pierwszorzędowe punkty końcowe

1. Poziom natężenia bólu pooperacyjnego będzie oceniany za pomocą Skali Bólu Pooperacyjnego Dzieci i Niemowląt (CHIPPS). Wyniki wahają się od 0 do 10, przy czym wyższe wyniki oznaczają silniejszy ból. Oceny zostaną przeprowadzone po 5 minutach, 15 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach, 12 godzinach i 24 godzinach po ekstubacji. Wynik ≥4 wskazuje na klinicznie istotny ból.

2. Występowanie pobudzenia przy wybudzaniu będzie oceniane za pomocą skali PAEDS i skali Cravero po 5 minutach, 15 minutach, 1 godzinie i 2 godzinach po ekstubacji. Wartości ≥12 dla PAEDS i ≥4 dla Cravero wskazują na klinicznie istotne pobudzenie.

   Drugorzędowe punkty końcowe

3. Odpowiedź na stres okołooperacyjny oceniana na podstawie poziomu kortyzolu w surowicy mierzonego przed podaniem anestetyków dożylnych i przed wybudzeniem z anestezji.
4. Odpowiedź na stres okołooperacyjny oceniana na podstawie poziomu alfa-amylazy w surowicy mierzonego przed podaniem anestetyków dożylnych i przed wybudzeniem z anestezji.
5. Odpowiedź na stres okołooperacyjny oceniana na podstawie poziomu neuropeptydu Y w surowicy mierzonego przed podaniem anestetyków dożylnych i przed wybudzeniem z anestezji.

6. Częstość występowania pooperacyjnych zdarzeń niepożądanych, w tym nudności, wymiotów, świądu, zaparć, depresji oddechowej i zaburzeń świadomości w ciągu 24 godzin po operacji.

   ________________________________________

Uczestnicy W badaniu weźmie udział 90 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 7 lat z rozszczepem wargi i/lub podniebienia. Uczestnicy będą rekrutowani w Poradni Wad i Zniekształceń Szczęk i Twarzy, Szpital Uniwersytecki Dubrava i podzieleni na dwie grupy po 45 dzieci.

Grupa O (grupa opioidowa): fentanyl Grupa NO (grupa wolna od opioidów): ketamina i deksmedetomidyna Obie grupy otrzymają również propofol, wekuronium, sewofluran i podtlenek azotu.

Kryteria włączenia: ASA I-II, masa ciała >5 kg, wiek ≥3 miesięcy (cheiloplastyka) lub ≥9 miesięcy (palatoplastyka), hemoglobina >100 g/L.

Kryteria wykluczenia: ASA III-IV, masa ciała <5 kg, nieodpowiedni wiek, hemoglobina <100 g/L, ostra choroba, infekcja dróg oddechowych lub szczepienie w ciągu 2 tygodni, konieczność okołooperacyjnej intensywnej terapii.

________________________________________ Materiały i metody

Ból pooperacyjny i pobudzenie będą oceniane za pomocą skal obserwacyjnych i obiektywnych biomarkerów.

1. Ocena pośrednia za pomocą skal obserwacyjnych

1.1. Skala bólu

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

Skala CHIPPS jest zwalidowaną skalą stosowaną do oceny bólu pooperacyjnego u niemowląt i dzieci. Opiera się na obserwacji zachowania i obejmuje pięć kategorii ocenianych od 0 do 2:

Płacz:

0 - brak

1 - jęk/skomlenie 2 - uporczywy, głośny płacz

Wyraz twarzy:

0 - zrelaksowany/uśmiechnięty

1. - grymas
2. - wyraźny grymas

Pozycja tułowia:

0 - zrelaksowana

1. - zmienna/niespokojna
2. - sztywna/wygięta

Pozycja nóg:

0 - zrelaksowana

1. - niespokojna
2. - zgięta/napięta

Niepokój ruchowy:

0 - spokój

1. - umiarkowany niepokój
2. - znaczny niepokój Wynik całkowity wynosi od 0 do 10; wartości ≥4 wskazują na klinicznie istotny ból.

1.2. Skale pobudzenia przy wybudzaniu Skala Majaczenia Przy Wybudzaniu Pediatrycznej Anestezji (PAEDS) jest jedyną formalnie zwalidowaną skalą do oceny pobudzenia przy wybudzaniu w populacji pediatrycznej. Ma jednak kilka istotnych ograniczeń: wyniki są często fałszywie dodatnie, nie jest całkowicie odpowiednia dla dzieci poniżej 2 roku życia, a jej wielość elementów oceny czyni ją mniej praktyczną w szybkim użyciu klinicznym.

W przeciwieństwie do tego, skala Cravero, choć nieformalnie zwalidowana, jest częściej stosowana w codziennej praktyce ze względu na swoją prostotę, szybkość i lepszą przydatność kliniczną. Jest ogólnie uważana za bardziej praktyczną i w wielu przypadkach dokładniejszą w odróżnianiu pobudzenia od innych stanów pooperacyjnych.

Z tych powodów w badaniu zostaną użyte obie skale, aby połączyć ich odpowiednie mocne strony i zapewnić bardziej wszechstronną i wiarygodną ocenę pobudzenia przy wybudzaniu.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

Skala PAEDS jest zwalidowanym narzędziem obserwacyjnym stosowanym do oceny majaczenia przy wybudzaniu u pacjentów pediatrycznych po anestezji ogólnej. Opiera się na obserwacji zachowania i obejmuje pięć elementów ocenianych od 0 do 4:

Kontakt wzrokowy z opiekunem:

0 - nawiązuje kontakt wzrokowy

1. - ograniczony kontakt wzrokowy
2. - niespójny kontakt wzrokowy
3. - rzadko nawiązuje kontakt wzrokowy
4. - brak kontaktu wzrokowego

Celowe działania:

0 - odpowiednie działania

1. - nieznacznie nieodpowiednie działania
2. - umiarkowanie nieodpowiednie działania
3. - znacznie nieodpowiednie działania
4. - brak celowych działań

Świadomość otoczenia:

0 - w pełni świadomy

1. - nieznacznie upośledzona świadomość
2. - umiarkowanie upośledzona świadomość
3. - znacznie upośledzona świadomość
4. - brak świadomości

Niepokój:

0 - spokój

1. - łagodny niepokój
2. - umiarkowany niepokój
3. - znaczny niepokój
4. - ciężkie pobudzenie

Niepocieszalność:

0 - łatwo pocieszany

1. - nieznacznie trudny do pocieszenia
2. - umiarkowanie trudny do pocieszenia
3. - bardzo trudny do pocieszenia
4. - niepocieszalny Wynik całkowity wynosi od 0 do 20; wyższe wyniki wskazują na cięższe majaczenie przy wybudzaniu. Wartości ≥10-12 są powszechnie uważane za klinicznie istotne.

1.2.2. Skala Pobudzenia Przy Wybudzaniu Cravero

Skala Cravero służy do oceny pobudzenia pooperacyjnego u dzieci podczas wybudzania z anestezji i klasyfikuje je do jednej z pięciu kategorii w zależności od poziomu pobudzenia:

1. - dziecko śpi, spokojne
2. - dziecko przebudzone, spokojne
3. - łagodnie pobudzone, ale pocieszalne
4. - umiarkowanie pobudzone, trudne do pocieszenia
5. - ciężko pobudzone, niekontrolowane zachowanie Wartości ≥4 są uważane za wskazujące na klinicznie istotne pobudzenie. Skala jest łatwa w użyciu, nie wymaga dodatkowego sprzętu i pozwala na szybką ocenę stanu dziecka w okresie pooperacyjnym.

2. Ocena bezpośrednia poprzez oznaczenie markerów biochemicznych Z 2 ml krwi zostaną oznaczone poziomy kortyzolu, alfa-amylazy i neuropeptydu Y w określonych punktach czasowych przed i po podaniu anestetyków. Związki te są uwalniane w ramach fizjologicznej odpowiedzi na stres związany z bólem pooperacyjnym i zostaną wykorzystane do obiektywnej oceny skuteczności protokołów anestetycznych.

Do ilościowego oznaczania kortyzolu i amylazy zostanie zastosowana metoda CLIA.

Do ilościowego oznaczania neuropeptydu Y zostanie zastosowana metoda ELISA (BT LAB). Po odwirowaniu próbki surowicy zostaną zebrane i przechowywane w temperaturze -80°C do czasu analizy.

3. Powikłania pooperacyjne Częstość występowania nudności, wymiotów, świądu, zaparć, depresji oddechowej i zaburzeń świadomości będzie rejestrowana w pierwszych 24 godzinach po operacji.

________________________________________ Analiza statystyczna Wielkość próby została określona za pomocą analizy mocy: zakładając wielkość efektu 0,6, poziom istotności (α) 0,05 i moc statystyczną (1-β) 0,80, minimalna wymagana wielkość próby została obliczona na 45 uczestników na grupę (łącznie 90 uczestników), co zapewni wystarczającą moc statystyczną i wiarygodność do wykrycia różnic między grupami.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania MedCalc. Przed zastosowaniem inferencyjnych metod statystycznych zostanie oceniona normalność rozkładu danych za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Do porównania dwóch niezależnych grup dla danych o rozkładzie normalnym zostanie zastosowany test t-Studenta, a dla danych niespełniających założenia normalności test U Manna-Whitneya. Do porównania pomiarów powtarzanych i danych podłużnych zostanie zastosowana ANOVA z powtarzanymi pomiarami w przypadku danych o rozkładzie normalnym oraz test Kruskala-Wallisa dla danych o rozkładzie innym niż normalny.

Korelacja między zmiennymi zostanie przeanalizowana za pomocą współczynnika korelacji Pearsona dla danych parametrycznych i współczynnika korelacji rang Spearmana dla danych nieparametrycznych.

W celu identyfikacji niezależnych predyktorów zostanie przeprowadzona wieloczynnikowa analiza regresji, a wartość diagnostyczna poszczególnych zmiennych zostanie oceniona za pomocą analizy krzywych charakterystyk operacyjnych odbiornika (ROC), w tym obliczenia pola pod krzywą (AUC). Istotność statystyczna zostanie ustalona na poziomie p < 0,05. Wszystkie wyniki zostaną przedstawione z odpowiednimi wartościami p, przedziałami ufności i miarami efektu tam, gdzie ma to zastosowanie.

________________________________________

Plan badania

W badaniu weźmie udział jeden chirurg i jeden anestezjolog. Dziecko zostanie włączone do badania, jeśli spełni kryteria włączenia, a rodzice podpiszą świadomą zgodę. Wszystkie dzieci zostaną poddane zabiegowi chirurgicznemu o tej samej porze, w godzinach porannych, co pozwoli uniknąć potencjalnego wpływu różnych rytmów dobowych kortyzolu na wyniki laboratoryjne.

Po premedykacji domięśniowym wstrzyknięciem midazolamu (1 mg/kg) i atropiny (0,012 mg/kg), na sali operacyjnej, po sedacji sewofluranem, zostanie założona kaniula dożylna, co pozwoli uniknąć traumatyzacji dziecka z powodu bolesności zabiegu. W tym momencie zostanie pobrana pierwsza próbka krwi do oznaczenia kortyzolu, alfa-amylazy i neuropeptydu Y.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup za pomocą wygenerowanej komputerowo listy liczb losowych z alokacją w stosunku 1:1, a sekwencja przydziału zostanie wcześniej ustalona i zapieczętowana w ponumerowanych kopertach, które zostaną otwarte bezpośrednio przed indukcją anestezji. W ten sposób zostanie zapewniona obiektywność i zmniejszone ryzyko błędu systematycznego. Ze względu na zasady etycznego postępowania w skrajnie wrażliwej populacji noworodków oraz w celu utrzymania w każdym czasie kontroli nad wszystkimi zdarzeniami w badaniu i zapewnienia maksymalnego bezpieczeństwa dziecka, doktorant nie będzie zaślepiony co do rodzaju protokołu, który otrzymuje pacjent.

Pierwsza grupa otrzyma fentanyl (5 mcg/kg), propofol (4 mg/kg) i wekuronium (0,1 mg/kg), podczas gdy druga grupa otrzyma ketaminę (1 mg/kg), propofol i wekuronium w tych samych dawkach oraz deksmedetomidynę w ciągłym wlewie (1→0,4 mcg/kg/h). Anestezja będzie prowadzona z intubacją dotchawiczą i standardowym monitorowaniem funkcji życiowych (ciśnienie tętnicze, tętno, EKG, wysycenie krwi tętniczej tlenem - SpO₂, stężenie CO₂ w powietrzu wydechowym - etCO₂). Do podtrzymania anestezji zostanie użyta mieszanina O₂/N₂O i sewofluranu. Dzieci otrzymają profilaktykę antybiotykową i przeciwobrzękową.

Na początku zabiegu chirurg naciśnie miejsce operowane u wszystkich dzieci komercyjnie prefabrykowaną kombinacją środka miejscowo znieczulającego lidokainy i adrenaliny, dawkując zgodnie z masą ciała (5 mg/kg).

Pod koniec operacji zostanie podana analgezja dożylnym paracetamolem z dodatkiem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Przed wybudzeniem zostanie pobrana druga próbka krwi. Ocena bólu zostanie przeprowadzona po 5 minutach, 15 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach, 12 godzinach i 24 godzinach po ekstubacji, a ocena pobudzenia po 5 minutach, 15 minutach, 1 godzinie i 2 godzinach po ekstubacji.

Na oddziale intensywność bólu i pobudzenia będzie nadal monitorowana przez kolejne 24 godziny. Analgezja będzie podawana regularnie, zgodnie z wytycznymi zawodowymi, jako kombinacja niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i paracetamolu, i dostosowywana w razie potrzeby. W razie potrzeby dodatkowa analgezja zostanie podana dożylnie fentanylem w dawce 0,025-0,5 mcg/kg z odpowiednim monitorowaniem dziecka.

________________________________________ Oczekiwany wkład naukowy

Protokół wolny od opioidów ma na celu zapewnienie skutecznej anestezji z poprawą analgezji, zmniejszeniem pobudzenia, szybszym powrotem do zdrowia i mniejszą liczbą działań niepożądanych związanych z opioidami.

Wartość translacyjna tego badania polega na wdrożeniu obiektywnych biomarkerów do praktyki klinicznej i poprawie opieki klinicznej, a także na zapewnieniu podstaw dla przyszłych regionalnych wytycznych.

Szczególna wartość tego badania leży w podgrupie dzieci, które w okresie obserwacji zostaną poddane co najmniej dwóm zabiegom chirurgicznym. U tych pacjentów każde dziecko będzie narażone na oba protokoły anestetyczne w oddzielnych zabiegach - raz zgodnie z losowo przydzielonym schematem, a drugi raz zgodnie z alternatywnym protokołem. W ten sposób każdy pacjent jest swoją własną kontrolą, co pozwala na dokładniejsze porównanie wyników przy znacznej redukcji zmienności międzyosobniczej. Takie podejście w dużym stopniu eliminuje indywidualne różnice, takie jak wiek, masa ciała, wyjściowy stan hemodynamiczny, indywidualna wrażliwość na anestetyki i leki przeciwbólowe, a także zmienność odpowiedzi na stres i percepcji bólu. Taki schemat zwiększa wewnętrzną ważność badania i umożliwia bardziej wiarygodną interpretację wyników.