Effekt af opioidfri vs opioidbaseret anæstesi på postoperativ smerte og ophidselse ved opvågning hos børn, der gennemgår kløftkirurgi

Introduktion til problematikken omkring orofaciale spalter

Ifølge undersøgelser fødes der på verdensplan ét barn med en orofacial spalte (læbe, gane eller begge) pr. 700 til 1500 levendefødte om året, hvilket gør spalter til de mest almindelige medfødte misdannelser. Årsagerne er ikke fuldt klarlagt og anses for at være resultatet af multifaktorielle påvirkninger, herunder arvelighed, mutationer og teratogener samt forskellige kromosomafvigelser. Indtil videre er mindst 275 sådanne syndromer blevet beskrevet, hvoraf de mest almindelige er Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge og Van der Woude syndromer.

Spalter medfører ikke kun en kosmetisk defekt, men også forstyrrelser i tale, hørelse, tandsæt, ernæring og nogle gange yderligere misdannelser. Kognitive evner er ikke påvirket, men psykosociale konsekvenser påvirker livskvaliteten betydeligt, især fordi spaltebehandling er tværfaglig, langvarig og dyr.

Diagnostik og behandlingsproces involverer gynækologer, genetikere og kæbekirurger allerede prenatalt, og efter fødslen neonatologer, anæstesilæger og talrige andre specialister. Anæstesi hos børn med orofaciale spalter kræver ekstra forsigtighed på grund af anatomiske og fysiologiske særheder. På grund af organumodenhed adskiller farmakodynamik og farmakokinetik sig, lægemidler metaboliseres forskelligt, og doser skal justeres individuelt efter alder og kropsvægt.

Luftvejsvurdering er ofte vanskelig på grund af manglende samarbejde, men en højere forekomst af vanskelig intubation må forventes hos spaltepatienter, især hos syndrombørn. Risikofaktorer omfatter alder under 1 år, lav kropsvægt, høj ASA- og Mallampati-score og Pierre Robin sekvens. Syndromspalter er forbundet med kardiomyopatier i 5-80% af tilfældene, hvilket øger anæstesirisikoen betydeligt.

Børns reaktioner er ofte ledsaget af stress og gråd, hvilket øger risikoen for laryngospasme og bronkospasme. Forberedelse af barnet, tilstedeværelse af forældre og effektiv præmedicinering er nøglefaktorer for sikkerhed og reduktion af komplikationer hos pædiatriske patienter.

Følgende to problemstillinger repræsenterer to store udfordringer inden for pædiatrisk anæstesi, og denne undersøgelse adresserer specifikt begge.

1. Postoperativ agitation og opvågningsdelirium

   Efter opvågning fra anæstesi kan børn udvikle opvågningsagitation (EA) eller opvågningsdelirium (ED), karakteriseret ved rastløshed, gråd og desorientering. ED er mere intenst og kan omfatte hallucinationer, mens EA også kan resultere i utilsigtet selvpåført skade. Langtidskonsekvenser kan omfatte adfærdsforstyrrelser som mareridt, enurese og separationsangst.

   Forekomsten af EA/ED hos børn kan nå op til 80%, især hos førskolebørn, drenge og ved maksillofaciale og ØNH-indgreb. Risikofaktorer omfatter præoperativ angst og brug af inhalationsanæstetika.

   Agitation kan overlappe med tilstedeværelse af smerte og kan fungere som indirekte indikator, ligesom smerte kan udløse EA. Differentiering mellem disse to enheder er ofte vanskelig på grund af manglende klar feedback. Hvis årsagen er uklar, bør barnet behandles, som om smerte er den underliggende årsag til agitation.

   For diagnosen EA/ED findes der flere kliniske vurderingsskalaer til pædiatri (PAEDS, Cravero, Watcha skala..). Desværre er der ingen specifik terapi for EA/ED. I klinisk praksis omfatter behandlingen hovedsageligt analgesi med ikke-steroide analgetika og ikke-farmakologiske tiltag som forberedelse, kommunikation og distraktion, mens farmakologiske indgreb hovedsageligt anvendes på intensivafdelinger.

   Da der ikke er nogen ætiologisk terapi, lægges vægt på forebyggelse. Målet er tidlig identifikation af højrisikobørn og planlægning af total intravenøs anæstesi med præference for propofol frem for inhalationsanæstesi.

   Nyere undersøgelser har vist, at ketamin og dexmedetomidin er effektive. I de seneste år er forskellige doser, kombinationer og administreringstidspunkter blevet undersøgt. Resultaterne er modstridende: nogle undersøgelser bekræfter en reduktion i EA, mens andre ikke viser nogen klar fordel i forhold til andre anæstetika.

2. Pædiatrisk postoperativ smerte og smertebehandling

Smertebehandling hos børn er kompleks på grund af kommunikationsbegrænsninger, og manglende feedback komplicerer både vurdering og behandling. Hos yngre børn anvendes observationsskalaer som FLACC og CHIPPS, mens selvrapporteringsskalaer (Wong-Baker, VAS) kan anvendes hos ældre børn. FLACC omfatter fem kategorier, mens CHIPPS inkluderer yderligere motoriske parametre. Begge skalaer er bevist mere pålidelige end fysiologiske indikatorer til smertevurdering.

Ligesom med EA/ED anvendes både ikke-farmakologiske og farmakologiske metoder. Ikke-farmakologiske metoder anbefales i begge udgaver af ESPA-retningslinjerne og omfatter distraktion, musik og forældreuddannelse.

Farmakologisk behandling bør følge en multimodal tilgang: paracetamol og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler er grundlaget for mild til moderat smerte, mens opioider er forbeholdt svær smerte. Selvom opioider er effektive, er de forbundet med risici som respirationsdepression, kvalme og afhængighed og anvendes derfor i stigende grad postoperativt kun som redningsterapi. Studier af deres brug ved spaltekirurgi er ikke entydige, med vægt på regionale blokader (palatinal, infraorbital) for at reducere opioidbehov.

Tilstrækkelig intraoperativ smertelindring spiller en nøglerolle i postoperativ smerte, da valget og kvaliteten af anæstesi direkte påvirker smerteudfald, med opioidbaserede protokoller, der traditionelt repræsenterer grundstenen i anæstesibehandlingen i denne sammenhæng.

Med udviklingen af regionale teknikker er opioidfrie protokoller opstået, som kombinerer forskellige lægemidler for at reducere bivirkninger og øge sikkerheden. Dexmedetomidin, ketamin, magnesiumsulfat og NSAIDs danner rygraden i denne tilgang.

Ketamin er et veletableret anæstetikum med analgetiske og sederende effekter, som opretholder kardiovaskulær stabilitet og respiratorisk funktion med bronkodilaterende effekter. Metaanalyser bekræfter, at rationel brug af NSAIDs, paracetamol og ketamin muliggør effektiv analgesi med minimale bivirkninger, hvilket gør opioidfri farmakoterapi særlig værdifuld i pædiatrisk anæstesi. Nyere studier tyder på, at ketamin og dexmedetomidin reducerer opioidbehov.

Dexmedetomidin er en α2-agonist med udtalt sederende og analgetisk effekt. Det giver hæmodynamisk stabilitet og en gunstig sikkerhedsprofil (ingen respirationsdepression, reduceret PONV) og viser forebyggende effekter på EA/ED.

Studier hos børn, der gennemgår ganespalteoperation, har bekræftet hæmodynamisk stabilitet og reduceret forekomst af EA. PROSPECT-retningslinjer anbefaler dets brug som supplement til regionale blokader eller intravenøst, mens opioider forbliver forbeholdt redningsterapi. Selvom det ikke altid er overlegent, anbefales det som et værdifuldt middel til forebyggelse af EA/ED, især inden for en multimodal tilgang.

________________________________________

Mål Primære resultater

1. Niveauet af postoperativ smerteintensitet vil blive vurderet ved hjælp af Children and Infants Postoperative Pain Scale (CHIPPS). Score spænder fra 0 til 10, hvor højere score indikerer mere alvorlig smerte. Vurderinger vil blive udført 5 minutter, 15 minutter, 1 time, 2 timer, 12 timer og 24 timer efter ekstubation. En score ≥4 indikerer klinisk signifikant smerte.

2. Tilstedeværelsen af opvågningsagitation vil blive vurderet ved hjælp af PAEDS-skalaen og Cravero-skalaen 5 minutter, 15 minutter, 1 time og 2 timer efter ekstubation. Værdier ≥12 for PAEDS og ≥4 for Cravero indikerer klinisk signifikant agitation.

   Sekundære resultater

3. Perioperativ stressrespons vurderet ved serumcortisolniveauer målt før administration af intravenøse anæstetika og før opvågning fra anæstesi.
4. Perioperativ stressrespons vurderet ved serum alfa-amylaseniveauer målt før administration af intravenøse anæstetika og før opvågning fra anæstesi.
5. Perioperativ stressrespons vurderet ved serum neuropeptid Y-niveauer målt før administration af intravenøse anæstetika og før opvågning fra anæstesi.

6. Forekomst af postoperative bivirkninger, herunder kvalme, opkastning, kløe, forstoppelse, respirationsdepression og ændret bevidsthed inden for 24 timer postoperativt.

   ________________________________________

Deltagere Undersøgelsen vil omfatte 90 børn i alderen 3 måneder til 7 år med spalte i læbe og/eller gane. Deltagerne vil blive rekrutteret på Ambulatoriet for misdannelser og deformiteter i kæber og ansigt, Universitetshospitalet Dubrava, og opdelt i to grupper på 45 børn.

Gruppe O (opioid gruppe): fentanyl Gruppe NO (opioidfri gruppe): ketamin og dexmedetomidin Begge grupper vil også modtage propofol, vecuronium, sevofluran og lattergas.

Inklusionskriterier: ASA I-II, kropsvægt >5 kg, alder ≥3 måneder (til cheiloplastik) eller ≥9 måneder (til palatoplastik), hæmoglobin >100 g/L.

Eksklusionskriterier: ASA III-IV, kropsvægt <5 kg, uhensigtsmæssig alder, hæmoglobin <100 g/L, akut sygdom, luftvejsinfektion eller vaccination inden for 2 uger, behov for perioperativ intensiv terapi.

________________________________________ Materialer og metoder

Postoperativ smerte og agitation vil blive vurderet ved hjælp af observationsskalaer og objektive biomarkører.

1. Indirekte vurdering via observationsskalaer

1.1. Smerteskala

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

CHIPPS-skalaen er en valideret skala, der anvendes til vurdering af postoperativ smerte hos spædbørn og børn. Den er baseret på adfærdsobservation og omfatter fem kategorier scoret fra 0 til 2:

Gråd:

0 - ingen

1 - stønnen/klynken 2 - vedvarende, kraftig gråd

Facialt udtryk:

0 - afslappet/smilende

1. - grimasse
2. - udtalt grimasse

Kropsstilling:

0 - afslappet

1. - variabel/rastløs
2. - stiv/buet

Benstilling:

0 - afslappet

1. - rastløs
2. - bøjet/spændt

Motorisk rastløshed:

0 - rolig

1. - moderat rastløshed
2. - markant rastløshed Samlet score spænder fra 0 til 10; værdier ≥4 indikerer klinisk signifikant smerte.

1.2. Opvågningsagitationsskalaer Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale (PAEDS) er den eneste skala, der er formelt valideret til vurdering af opvågningsagitation hos den pædiatriske population. Den har dog flere vigtige begrænsninger: resultater er ofte falsk positive, den er ikke helt velegnet til børn under 2 år, og dens mange vurderingsemner gør den mindre praktisk til hurtig klinisk brug.

Derimod er Cravero-skalaen, selvom den ikke er formelt valideret, mere almindeligt brugt i daglig praksis på grund af sin enkelhed, hastighed og bedre kliniske anvendelighed. Den anses generelt for mere praktisk og i mange tilfælde mere præcis til at skelne agitation fra andre postoperative tilstande.

Af disse grunde vil begge skalaer blive brugt i denne undersøgelse for at kombinere deres respektive styrker og give en mere omfattende og pålidelig vurdering af opvågningsagitation.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

PAEDS-skalaen er et valideret observationsværktøj, der anvendes til vurdering af opvågningsdelirium hos pædiatriske patienter efter generel anæstesi. Den er baseret på adfærdsobservation og omfatter fem emner scoret fra 0 til 4:

Øjenkontakt med plejepersonale:

0 - etablerer øjenkontakt

1. - reduceret øjenkontakt
2. - inkonsekvent øjenkontakt
3. - sjældent øjenkontakt
4. - ingen øjenkontakt

Målrettede handlinger:

0 - passende handlinger

1. - let upassende handlinger
2. - moderat upassende handlinger
3. - markant upassende handlinger
4. - ingen målrettede handlinger

Bevidsthed om omgivelser:

0 - fuldt bevidst

1. - let nedsat bevidsthed
2. - moderat nedsat bevidsthed
3. - markant nedsat bevidsthed
4. - ingen bevidsthed

Rastløshed:

0 - rolig

1. - mild rastløshed
2. - moderat rastløshed
3. - markant rastløshed
4. - svær agitation

Utrostelighed:

0 - let at trøste

1. - lidt svær at trøste
2. - moderat svær at trøste
3. - meget svær at trøste
4. - utrøstelig Samlet score spænder fra 0 til 20; højere score indikerer mere alvorligt opvågningsdelirium. Værdier ≥10-12 anses generelt for klinisk signifikante.

1.2.2. Cravero Opvågningsagitationsskala

Cravero-skalaen bruges til at vurdere postoperativ agitation hos børn under opvågning fra anæstesi og klassificerer den i en af fem kategorier i henhold til agitationsniveauet:

1. - barn sover, roligt
2. - barn vågent, roligt
3. - let agiteret, men kan trøstes
4. - moderat agiteret, svær at trøste
5. - svært agiteret, ukontrolleret adfærd Værdier ≥4 anses for at indikere klinisk signifikant agitation. Skalaen er nem at bruge, kræver ikke ekstra udstyr og muliggør hurtig vurdering af barnets tilstand i den postoperative periode.

2. Direkte vurdering via bestemmelse af biokemiske markører Fra 2 mL blod vil niveauer af cortisol, alfa-amylase og neuropeptid Y blive bestemt på foruddefinerede tidspunkter før og efter administration af anæstetika. Disse stoffer frigives som en del af det fysiologiske stressrespons på postoperativ smerte og vil blive brugt til objektivt at vurdere effektiviteten af anæstesiprotokollerne.

CLIA-metoden vil blive brugt til kvantitativ bestemmelse af cortisol og amylase.

ELISA (BT LAB) vil blive brugt til kvantitativ bestemmelse af neuropeptid Y. Efter centrifugering vil serumprøver blive opsamlet og opbevaret ved -80°C indtil analyse.

3. Postoperative komplikationer Forekomsten af kvalme, opkastning, kløe, forstoppelse, respirationsdepression og ændret bevidsthed vil blive registreret i de første 24 postoperative timer.

________________________________________ Statistisk analyse Stikprøvestørrelse blev bestemt ved hjælp af power-analyse: under antagelse af en effektstørrelse på 0,6, et signifikansniveau (α) på 0,05 og en statistisk styrke (1-β) på 0,80 blev den mindst nødvendige stikprøvestørrelse beregnet til 45 deltagere pr. gruppe (i alt 90 deltagere), hvilket vil sikre tilstrækkelig statistisk styrke og pålidelighed til at opdage forskelle mellem grupperne.

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af MedCale-software. Før anvendelse af inferentielle statistiske metoder vil normaliteten af datafordelingen blive vurderet ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen. Til sammenligning mellem to uafhængige grupper vil Students t-test blive brugt for normalfordelte data, mens Mann-Whitney U-test vil blive anvendt for data, der ikke opfylder antagelsen om normalitet. Til sammenligning af gentagne målinger og longitudinelle data vil variansanalyse med gentagne målinger (repeated measures ANOVA) blive brugt i tilfælde af normalfordelte data, og Kruskal-Wallis-test vil blive anvendt for ikke-normalfordelte data.

Korrelation mellem variable vil blive analyseret ved hjælp af Pearsons korrelationskoefficient for parametriske data og Spearmans rangkorrelationskoefficient for ikke-parametriske data.

Multipel regressionsanalyse vil blive udført for at identificere uafhængige prædiktorer, og den diagnostiske værdi af individuelle variable vil blive evalueret ved hjælp af Receiver Operating Characteristic (ROC)-analyse, herunder beregning af Arealet Under Kurven (AUC). Statistisk signifikans vil blive sat til p < 0,05. Alle resultater vil blive præsenteret med tilsvarende p-værdier, konfidensintervaller og effektmål, hvor det er relevant.

________________________________________

Studieplan

Én kirurg og én anæstesilæge vil være involveret i undersøgelsen. Et barn vil blive inkluderet i undersøgelsen, hvis inklusionskriterierne er opfyldt, og forældrene underskriver et informeret samtykke. Alle børn vil gennemgå det kirurgiske indgreb på samme tid, om morgenen, for derved at undgå den potentielle indflydelse af forskellige døgnrytmer af cortisol på laboratorieresultaterne.

Efter præmedicinering med en intramuskulær injektion af midazolam (1 mg/kg) og atropin (0,012 mg/kg), vil der i operationsstuen, efter sedation med sevofluran, blive anlagt en intravenøs kanyle, for derved at undgå traumatisering af barnet på grund af procedurens smertefulde karakter. På det tidspunkt vil den første blodprøve blive taget til bestemmelse af cortisol, alfa-amylase og neuropeptid Y.

Patienter vil blive tilfældigt tildelt en af to grupper ved hjælp af en computergenereret liste over tilfældige tal med allokering i et 1:1-forhold, og tildelingssekvensen vil være forudbestemt og forseglet i nummererede konvolutter, som åbnes umiddelbart før induktion af anæstesi. På denne måde vil objektivitet blive sikret, og muligheden for bias reduceres. På grund af principperne om etisk adfærd i en yderst sårbar population af nyfødte og for at opretholde kontrol over alle hændelser i undersøgelsen til enhver tid og sikre maksimal sikkerhed for barnet, vil ph.d.-studerende ikke være blindet over for den type protokol, patienten modtager.

Den første gruppe vil modtage fentanyl (5 mcg/kg), propofol (4 mg/kg) og vecuronium (0,1 mg/kg), mens den anden gruppe vil modtage ketamin (1 mg/kg), propofol og vecuronium i samme doser og dexmedetomidin i kontinuerlig infusion (1→0,4 mcg/kg/h). Anæstesi vil blive udført med endotracheal intubation og standard overvågning af vitale funktioner (blodtryk, puls, EKG, perifer iltmætning - SpO₂, end-tidal CO₂ - etCO₂). Til vedligeholdelse af anæstesi vil en blanding af O₂/N₂O og sevofluran blive brugt. Børn vil modtage antibiotika og antiødemprofylakse.

I begyndelsen af proceduren vil kirurgen infiltrere operationsstedet hos alle børn med en kommercielt præblandet kombination af lokalbedøvelsen lidocain og adrenalin, doseret efter kropsvægt (5 mg/kg).

Mod slutningen af operationen vil smertelindring blive administreret med intravenøs paracetamol med tilsætning af non-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Før opvågning vil den anden blodprøve blive taget. Smertevurdering vil blive udført 5 minutter, 15 minutter, 1 time, 2 timer, 12 timer og 24 timer efter ekstubation, og agitationsvurdering efter 5 minutter, 15 minutter, 1 time og 2 timer efter ekstubation.

På afdelingen vil intensiteten af smerte og agitation fortsat blive overvåget over de næste 24 timer. Smertelindring vil blive administreret regelmæssigt i henhold til faglige retningslinjer som en kombination af non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs) og paracetamol og justeret efter behov. Om nødvendigt vil yderligere smertelindring blive administreret med intravenøs fentanyl i en dosis på 0,025-0,5 mcg/kg med passende overvågning af barnet.

________________________________________ Forventet videnskabeligt bidrag

Den opioidfri protokol sigter mod at give effektiv anæstesi med forbedret smertelindring, reduceret agitation, hurtigere bedring og færre opioidrelaterede bivirkninger.

Den translationelle værdi af denne undersøgelse ligger i implementeringen af objektive biomarkører i klinisk praksis og i forbedring af klinisk pleje samt at give grundlag for fremtidige regionale retningslinjer.

Den særlige værdi af denne undersøgelse ligger i undergruppen af børn, der vil gennemgå mindst to kirurgiske indgreb inden for observationsperioden. Hos disse patienter vil hvert barn blive udsat for begge anæstesiprotokoller i separate procedurer - én gang i henhold til det tilfældigt tildelte regime og anden gang i henhold til den alternative protokol. På denne måde fungerer hver patient som sin egen kontrol, hvilket muliggør en mere præcis sammenligning af resultater med en væsentlig reduktion af interindividuel variation. Denne tilgang eliminerer stort set individuelle forskelle som alder, kropsvægt, baseline hæmodynamisk status, individuel følsomhed over for anæstetika og analgetika samt variabilitet i stressrespons og smerteopfattelse. Et sådant design øger undersøgelsens interne validitet og muliggør en mere pålidelig fortolkning af resultaterne.