Effet de l'anesthésie sans opioïdes vs à base d'opioïdes sur la douleur postopératoire et l'agitation d'émergence chez les enfants subissant une chirurgie de la fente

Introduction au problème des fentes orofaciales

Selon les études, dans le monde, un enfant naît avec une fente orofaciale (lèvre, palais ou les deux) pour 700 à 1500 naissances vivantes par an, ce qui en fait les malformations congénitales les plus courantes. Les causes ne sont pas entièrement définies et sont considérées comme résultant d'influences multifactorielles incluant l'hérédité, les mutations et les tératogènes, ainsi que diverses aberrations chromosomiques. À ce jour, au moins 275 syndromes de ce type ont été décrits, les plus courants étant les syndromes de Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge et Van der Woude.

Les fentes n'impliquent pas seulement un défaut esthétique, mais aussi des perturbations de la parole, de l'audition, de la dentition, de l'alimentation, et parfois des malformations supplémentaires. Les capacités cognitives ne sont pas altérées, mais les implications psychosociales affectent significativement la qualité de vie, d'autant plus que le traitement des fentes est multidisciplinaire, à long terme et coûteux.

Le processus diagnostique et thérapeutique implique des gynécologues, des généticiens et des chirurgiens maxillo-faciaux déjà en période prénatale, et après la naissance des néonatologues, des anesthésistes et de nombreux autres spécialistes. L'anesthésie chez les enfants atteints de fentes orofaciales nécessite une prudence supplémentaire en raison des spécificités anatomiques et physiologiques. En raison de l'immaturité des organes, la pharmacodynamie et la pharmacocinétique diffèrent, les médicaments sont métabolisés différemment et les doses doivent être ajustées individuellement en fonction de l'âge et du poids corporel.

L'évaluation des voies respiratoires est souvent difficile en raison du manque de coopération, mais une incidence plus élevée d'intubation difficile doit être attendue chez les patients porteurs de fentes, en particulier chez les enfants syndromiques. Les facteurs de risque incluent l'âge inférieur à 1 an, un faible poids corporel, des scores ASA et Mallampati élevés, et la séquence de Pierre Robin. Les fentes syndromiques sont associées à des cardiomyopathies dans 5 à 80 % des cas, augmentant significativement le risque anesthésique.

Les réactions des enfants sont souvent accompagnées de stress et de pleurs, ce qui augmente le risque de laryngospasme et de bronchospasme. La préparation de l'enfant, la présence des parents et une prémédication efficace sont des facteurs clés pour la sécurité et la réduction des complications chez les patients pédiatriques.

Les deux problèmes suivants représentent deux défis majeurs en anesthésie pédiatrique, et la présente étude les aborde spécifiquement.

1. Agitation postopératoire et delirium d'émergence

   Après l'émergence de l'anesthésie, les enfants peuvent développer une agitation d'émergence (AE) ou un delirium d'émergence (DE), caractérisés par de l'agitation, des pleurs et une désorientation. Le DE est plus intense et peut inclure des hallucinations, tandis que l'AE peut également entraîner des blessures involontaires. Les conséquences à long terme peuvent inclure des troubles du comportement tels que des cauchemars, de l'énurésie et une anxiété de séparation.

   L'incidence de l'AE/DE chez les enfants peut atteindre 80 %, en particulier chez les enfants d'âge préscolaire, les garçons, et lors des procédures maxillo-faciales et ORL. Les facteurs de risque incluent l'anxiété préopératoire et l'utilisation d'anesthésiques par inhalation.

   L'agitation peut se confondre avec la présence de douleur et servir d'indicateur indirect, tout comme la douleur peut déclencher l'AE. La différenciation entre ces deux entités est souvent difficile en raison du manque de retour clair. Si la cause est incertaine, l'enfant doit être traité comme si la douleur était la cause sous-jacente de l'agitation.

   Pour le diagnostic de l'AE/DE, il existe plusieurs échelles d'évaluation clinique pour les enfants (PAEDS, Cravero, échelle de Watcha...). Malheureusement, il n'existe pas de thérapie spécifique pour l'AE/DE. En pratique clinique, le traitement comprend principalement une analgésie avec des antalgiques non stéroïdiens et des mesures non pharmacologiques telles que la préparation, la communication et la distraction, tandis que les interventions pharmacologiques sont principalement appliquées dans les unités de soins intensifs.

   Comme il n'existe pas de thérapie étiologique, l'accent est mis sur la prévention. L'objectif est l'identification précoce des enfants à risque élevé et la planification d'une anesthésie totale intraveineuse avec préférence pour le propofol par rapport à l'anesthésie par inhalation.

   Des études récentes ont montré que la kétamine et la dexmédétomidine sont efficaces. Au cours des dernières années, différentes doses, combinaisons et moments d'administration ont été étudiés. Les résultats sont controversés : certaines études confirment une réduction de l'AE, tandis que d'autres ne montrent pas d'avantage clair par rapport à d'autres anesthésiques.

2. Douleur postopératoire pédiatrique et prise en charge de la douleur

La prise en charge de la douleur chez les enfants est complexe en raison des limitations de communication, et le manque de retour complique à la fois l'évaluation et le traitement. Chez les jeunes enfants, des échelles d'observation telles que FLACC et CHIPPS sont utilisées, tandis que chez les enfants plus âgés, des échelles d'auto-évaluation (Wong-Baker, EVA) peuvent être appliquées. FLACC comprend cinq catégories, tandis que CHIPPS inclut des paramètres moteurs supplémentaires. Les deux échelles sont reconnues comme plus fiables que les indicateurs physiologiques pour l'évaluation de la douleur.

Comme pour l'AE/DE, des méthodes non pharmacologiques et pharmacologiques sont utilisées. Les méthodes non pharmacologiques sont recommandées dans les deux éditions des directives de l'ESPA et incluent la distraction, la musique et l'éducation des parents.

Le traitement pharmacologique doit suivre une approche multimodale : le paracétamol et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent la base pour la douleur légère à modérée, tandis que les opioïdes sont réservés à la douleur sévère. Bien qu'efficaces, les opioïdes sont associés à des risques tels que la dépression respiratoire, les nausées et la dépendance, et sont donc de plus en plus utilisés en postopératoire uniquement en traitement de secours. Les études sur leur utilisation dans la chirurgie des fentes sont peu concluantes, l'accent étant mis sur les blocs régionaux (palatin, infra-orbitaire) pour réduire les besoins en opioïdes.

Une analgésie peropératoire adéquate joue un rôle clé dans la douleur postopératoire, car le choix et la qualité de l'anesthésie influencent directement les résultats de la douleur, les protocoles à base d'opioïdes représentant traditionnellement la pierre angulaire de la prise en charge anesthésique dans ce contexte.

Avec le développement des techniques régionales, des protocoles sans opioïdes ont émergé, combinant différents médicaments pour réduire les effets secondaires et augmenter la sécurité. La dexmédétomidine, la kétamine, le sulfate de magnésium et les AINS constituent la base de cette approche.

La kétamine est un anesthésique bien établi avec des effets analgésiques et sédatifs, maintenant la stabilité cardiovasculaire et la fonction respiratoire avec des effets bronchodilatateurs. Des méta-analyses confirment que l'utilisation rationnelle des AINS, du paracétamol et de la kétamine permet une analgésie efficace avec des effets secondaires minimes, rendant la pharmacothérapie sans opioïdes particulièrement précieuse en anesthésie pédiatrique. Des études récentes suggèrent que la kétamine et la dexmédétomidine réduisent les besoins en opioïdes.

La dexmédétomidine est un agoniste α2 avec des effets sédatifs et analgésiques prononcés. Elle offre une stabilité hémodynamique et un profil de sécurité favorable (pas de dépression respiratoire, réduction des NVPO) et montre des effets préventifs sur l'AE/DE.

Des études chez les enfants subissant une chirurgie de la fente palatine ont confirmé la stabilité hémodynamique et une incidence réduite de l'AE. Les directives PROSPECT recommandent son utilisation comme adjuvant aux blocs régionaux ou par voie intraveineuse, tandis que les opioïdes restent réservés au traitement de secours. Bien qu'elle ne soit pas toujours supérieure, elle est recommandée comme agent précieux dans la prévention de l'AE/DE, en particulier dans le cadre d'une approche multimodale.

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Objectifs Résultats Primaires

1. Le niveau d'intensité de la douleur postopératoire sera évalué par l'échelle CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale). Les scores vont de 0 à 10, les scores plus élevés indiquant une douleur plus intense. Les évaluations seront effectuées à 5 minutes, 15 minutes, 1 heure, 2 heures, 12 heures et 24 heures après l'extubation. Un score ≥4 indique une douleur cliniquement significative.

2. L'existence d'une agitation d'émergence sera évaluée par l'échelle PAEDS et l'échelle de Cravero à 5 minutes, 15 minutes, 1 heure et 2 heures après l'extubation. Des valeurs ≥12 pour PAEDS et ≥4 pour Cravero indiquent une agitation cliniquement significative.

   Résultats Secondaires

3. Réponse au stress périopératoire évaluée par les niveaux de cortisol sérique mesurés avant l'administration des anesthésiques intraveineux et avant l'émergence de l'anesthésie.
4. Réponse au stress périopératoire évaluée par les niveaux d'alpha-amylase sérique mesurés avant l'administration des anesthésiques intraveineux et avant l'émergence de l'anesthésie.
5. Réponse au stress périopératoire évaluée par les niveaux de neuropeptide Y sérique mesurés avant l'administration des anesthésiques intraveineux et avant l'émergence de l'anesthésie.

6. Incidence des événements indésirables postopératoires incluant nausées, vomissements, prurit, constipation, dépression respiratoire et altération de la conscience dans les 24 heures postopératoires.

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Participants L'étude inclura 90 enfants âgés de 3 mois à 7 ans avec une fente labiale et/ou palatine. Les participants seront recrutés à l'unité de consultations externes pour les malformations et déformations des mâchoires et du visage de l'Hôpital Universitaire Dubrava, et divisés en deux groupes de 45 enfants.

Groupe O (groupe opioïde) : fentanyl Groupe NO (groupe sans opioïdes) : kétamine et dexmédétomidine Les deux groupes recevront également du propofol, du vécuronium, du sévoflurane et du protoxyde d'azote.

Critères d'inclusion : ASA I-II, poids corporel >5 kg (10 lb), âge ≥3 mois (pour chéiloplastie) ou ≥9 mois (pour palatoplastie), hémoglobine >100 g/L.

Critères d'exclusion : ASA III-IV, poids corporel <5 kg (10 lb), âge inapproprié, hémoglobine <100 g/L, maladie aiguë, infection respiratoire ou vaccination dans les 2 semaines, nécessité de soins intensifs périopératoires.

________________________________________ Matériels et Méthodes

La douleur postopératoire et l'agitation seront évaluées à l'aide d'échelles d'observation et de biomarqueurs objectifs.

1. Évaluation indirecte via des échelles d'observation

1.1. Échelle de douleur

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

L'échelle CHIPPS est une échelle validée utilisée pour l'évaluation de la douleur postopératoire chez les nourrissons et les enfants. Elle est basée sur l'observation du comportement et comprend cinq catégories notées de 0 à 2 :

Pleurs :

0 - aucun

1 - gémissements/pleurnichements 2 - pleurs persistants, forts

Expression faciale :

0 - détendue/souriante

1. - grimace
2. - grimace prononcée

Position du tronc :

0 - détendue

1. - variable/agitée
2. - rigide/cambrée

Position des jambes :

0 - détendue

1. - agitée
2. - fléchie/contractée

Agitation motrice :

0 - calme

1. - agitation modérée
2. - agitation marquée Le score total varie de 0 à 10 ; les valeurs ≥4 indiquent une douleur cliniquement significative.

1.2. Échelles d'agitation d'émergence L'échelle PAEDS (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale) est la seule échelle formellement validée pour l'évaluation de l'agitation d'émergence dans la population pédiatrique. Cependant, elle présente plusieurs limitations importantes : les résultats sont souvent faussement positifs, elle n'est pas pratique pour les enfants de moins de 2 ans, et ses multiples items d'évaluation la rendent moins pratique pour une utilisation clinique rapide.

En revanche, l'échelle de Cravero, bien que non validée formellement, est plus couramment utilisée dans la pratique quotidienne en raison de sa simplicité, de sa rapidité et de sa meilleure applicabilité clinique. Elle est généralement considérée comme plus pratique et, dans de nombreux cas, plus précise pour distinguer l'agitation d'autres conditions postopératoires.

Pour ces raisons, les deux échelles seront utilisées dans cette étude afin de combiner leurs forces respectives et de fournir une évaluation plus complète et fiable de l'agitation d'émergence.

1.2.1. PAEDS (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

L'échelle PAEDS est un outil d'observation validé utilisé pour l'évaluation du delirium d'émergence chez les patients pédiatriques après une anesthésie générale. Elle est basée sur l'observation du comportement et comprend cinq items notés de 0 à 4 :

Contact visuel avec le soignant :

0 - établit un contact visuel

1. - contact visuel réduit
2. - contact visuel irrégulier
3. - établit rarement un contact visuel
4. - aucun contact visuel

Actions intentionnelles :

0 - actions appropriées

1. - actions légèrement inappropriées
2. - actions modérément inappropriées
3. - actions nettement inappropriées
4. - aucune action intentionnelle

Conscience de l'environnement :

0 - pleinement conscient

1. - conscience légèrement altérée
2. - conscience modérément altérée
3. - conscience nettement altérée
4. - aucune conscience

Agitation :

0 - calme

1. - agitation légère
2. - agitation modérée
3. - agitation marquée
4. - agitation sévère

Inconsolabilité :

0 - facilement consolé

1. - légèrement difficile à consoler
2. - modérément difficile à consoler
3. - très difficile à consoler
4. - inconsolable Le score total varie de 0 à 20 ; des scores plus élevés indiquent un delirium d'émergence plus sévère. Des valeurs ≥10-12 sont généralement considérées comme cliniquement significatives.

1.2.2. Échelle d'agitation d'émergence de Cravero

L'échelle de Cravero est utilisée pour évaluer l'agitation postopératoire chez les enfants pendant l'émergence de l'anesthésie et la classe en cinq catégories selon le niveau d'agitation :

1. - enfant endormi, calme
2. - enfant éveillé, calme
3. - légèrement agité mais consolable
4. - modérément agité, difficile à consoler
5. - sévèrement agité, comportement incontrôlé Des valeurs ≥4 sont considérées comme indicatives d'une agitation cliniquement significative. L'échelle est facile à utiliser, ne nécessite pas d'équipement supplémentaire et permet une évaluation rapide de l'état de l'enfant en période postopératoire.

2. Évaluation directe via la détermination des marqueurs biochimiques À partir de 2 mL de sang, les niveaux de cortisol, d'alpha-amylase et de neuropeptide Y seront déterminés à des moments prédéfinis avant et après l'administration des anesthésiques. Ces composés sont libérés dans le cadre de la réponse physiologique au stress de la douleur postopératoire et seront utilisés pour évaluer objectivement l'efficacité des protocoles anesthésiques.

La méthode CLIA sera utilisée pour la détermination quantitative du cortisol et de l'amylase.

La méthode ELISA (BT LAB) sera utilisée pour la détermination quantitative du neuropeptide Y. Après centrifugation, les échantillons de sérum seront collectés et stockés à -80°C jusqu'à l'analyse.

3. Complications postopératoires L'incidence des nausées, vomissements, prurit, constipation, dépression respiratoire et altération de la conscience sera enregistrée dans les 24 premières heures postopératoires.

________________________________________ Analyse Statistique La taille de l'échantillon a été déterminée à l'aide d'une analyse de puissance : en supposant une taille d'effet de 0,6, un niveau de signification (α) de 0,05 et une puissance statistique (1-β) de 0,80, la taille d'échantillon minimale nécessaire a été calculée à 45 participants par groupe (total de 90 participants), ce qui garantira une puissance statistique et une fiabilité suffisantes pour détecter les différences entre les groupes.

L'analyse statistique sera réalisée à l'aide du logiciel MedCalc. Avant d'appliquer les méthodes statistiques inférentielles, la normalité de la distribution des données sera évaluée à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov. Pour la comparaison entre deux groupes indépendants, le test t de Student sera utilisé pour les données normalement distribuées, tandis que le test U de Mann-Whitney sera appliqué pour les données ne répondant pas à l'hypothèse de normalité. Pour la comparaison de mesures répétées et de données longitudinales, une ANOVA pour mesures répétées sera utilisée dans le cas de données normalement distribuées, et le test de Kruskal-Wallis sera appliqué pour les données non normalement distribuées.

La corrélation entre les variables sera analysée à l'aide du coefficient de corrélation de Pearson pour les données paramétriques et du coefficient de corrélation de rang de Spearman pour les données non paramétriques.

Une analyse de régression multivariée sera effectuée pour identifier les prédicteurs indépendants, et la valeur diagnostique des variables individuelles sera évaluée à l'aide d'une analyse de la courbe ROC (Receiver Operating Characteristic), incluant le calcul de l'aire sous la courbe (AUC). La signification statistique sera fixée à p < 0,05. Tous les résultats seront présentés avec les valeurs p correspondantes, les intervalles de confiance et les mesures d'effet le cas échéant.

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Plan de l'Étude

Un chirurgien et un anesthésiste seront impliqués dans l'étude. Un enfant sera inclus dans l'étude si les critères d'inclusion sont remplis et si les parents signent un consentement éclairé. Tous les enfants subiront l'intervention chirurgicale à la même heure, le matin, évitant ainsi l'influence potentielle des différents rythmes circadiens du cortisol sur les résultats de laboratoire.

Après une prémédication par injection intramusculaire de midazolam (1 mg/kg) et d'atropine (0,012 mg/kg), dans la salle d'opération, après une sédation au sévoflurane, une canule intraveineuse sera placée, évitant ainsi la traumatisation de l'enfant due à la nature douloureuse de la procédure. À ce moment-là, le premier échantillon de sang sera prélevé pour la détermination du cortisol, de l'alpha-amylase et du neuropeptide Y.

Les patients seront assignés aléatoirement à l'un des deux groupes à l'aide d'une liste de nombres aléatoires générée par ordinateur avec une allocation dans un rapport 1:1, et la séquence d'assignation sera prédéterminée et scellée dans des enveloppes numérotées, qui seront ouvertes immédiatement avant l'induction de l'anesthésie. De cette manière, l'objectivité sera assurée et la possibilité de biais réduite. En raison des principes de conduite éthique dans une population extrêmement sensible de nouveau-nés, et afin de maintenir le contrôle sur tous les événements de l'étude à tout moment et d'assurer la sécurité maximale de l'enfant, le doctorant ne sera pas en aveugle quant au type de protocole que le patient reçoit.

Le premier groupe recevra du fentanyl (5 mcg/kg), du propofol (4 mg/kg) et du vécuronium (0,1 mg/kg), tandis que le deuxième groupe recevra de la kétamine (1 mg/kg), du propofol et du vécuronium aux mêmes doses, et de la dexmédétomidine en perfusion continue (1→0,4 mcg/kg/h). L'anesthésie sera réalisée avec intubation endotrachéale et surveillance standard des fonctions vitales (pression artérielle, pouls, ECG, saturation périphérique en oxygène - SpO₂, CO₂ en fin d'expiration - etCO₂). Pour le maintien de l'anesthésie, un mélange d'O₂/N₂O et de sévoflurane sera utilisé. Les enfants recevront une prophylaxie antibiotique et anti-œdémateuse.

Au début de l'intervention, le chirurgien infiltrera le site opératoire chez tous les enfants avec une combinaison pré-mélangée commerciale de l'anesthésique local lidocaïne et d'adrénaline, dosée en fonction du poids corporel (5 mg/kg).

Vers la fin de l'opération, une analgésie sera administrée avec du paracétamol intraveineux, additionné d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. Avant l'émergence, le deuxième échantillon de sang sera prélevé. L'évaluation de la douleur sera effectuée à 5 minutes, 15 minutes, 1 heure, 2 heures, 12 heures et 24 heures après l'extubation, et celle de l'agitation à 5 minutes, 15 minutes, 1 heure et 2 heures après l'extubation.

En salle de soins, l'intensité de la douleur et de l'agitation continuera d'être surveillée pendant les 24 heures suivantes. L'analgésie sera administrée régulièrement, conformément aux directives professionnelles, en association d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de paracétamol, et ajustée si nécessaire. Si nécessaire, une analgésie supplémentaire sera administrée avec du fentanyl intraveineux à une dose de 0,025-0,5 mcg/kg avec une surveillance appropriée de l'enfant.

________________________________________ Contribution Scientifique Attendue

Le protocole sans opioïdes vise à fournir une anesthésie efficace avec une analgésie améliorée, une réduction de l'agitation, un réveil plus rapide et moins d'effets secondaires liés aux opioïdes.

La valeur translationnelle de cette étude réside dans l'implémentation de biomarqueurs objectifs dans la pratique clinique et dans l'amélioration des soins cliniques, ainsi que dans la fourniture d'une base pour de futures directives régionales.

La valeur particulière de cette étude réside dans le sous-groupe d'enfants qui subiront au moins deux procédures chirurgicales pendant la période d'observation. Chez ces patients, chaque enfant sera exposé aux deux protocoles anesthésiques lors de procédures séparées - une fois selon le régime assigné aléatoirement et la deuxième fois selon le protocole alternatif. De cette manière, chaque patient sert de son propre témoin, permettant une comparaison plus précise des résultats avec une réduction substantielle de la variabilité interindividuelle. Cette approche élimine en grande partie les différences individuelles telles que l'âge, le poids corporel, l'état hémodynamique de base, la sensibilité individuelle aux anesthésiques et analgésiques, ainsi que la variabilité de la réponse au stress et de la perception de la douleur. Une telle conception améliore la validité interne de l'étude et permet une interprétation plus fiable des résultats.