Effetto dell'anestesia senza oppioidi rispetto a quella con oppioidi sul dolore postoperatorio e sull'agitazione al risveglio nei bambini sottoposti a chirurgia della fessura labiopalatina

Introduzione al problema delle labiopalatoschisi

Secondo gli studi, a livello mondiale nasce ogni anno un bambino con labiopalatoschisi (labbro, palato o entrambi) ogni 700-1500 nati vivi, rendendo le schisi le malformazioni congenite più comuni. Le cause non sono completamente definite e si ritiene che derivino da influenze multifattoriali tra cui ereditarietà, mutazioni e teratogeni, oltre a varie aberrazioni cromosomiche. Ad oggi, sono state descritte almeno 275 sindromi di questo tipo, le più comuni sono le sindromi di Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge e Van der Woude.

Le schisi non implicano solo un difetto estetico, ma anche disturbi della parola, dell'udito, della dentizione, dell'alimentazione e talvolta malformazioni aggiuntive. Le capacità cognitive non sono compromesse, ma le implicazioni psicosociali influenzano significativamente la qualità della vita, soprattutto perché il trattamento delle schisi è multidisciplinare, a lungo termine e costoso.

Il processo diagnostico e terapeutico coinvolge ginecologi, genetisti e chirurghi maxillo-facciali già in epoca prenatale e, dopo la nascita, neonatologi, anestesisti e numerosi altri specialisti. L'anestesia nei bambini con labiopalatoschisi richiede particolare cautela a causa delle specificità anatomiche e fisiologiche. A causa dell'immaturità degli organi, farmacodinamica e farmacocinetica differiscono, i farmaci vengono metabolizzati in modo diverso e i dosaggi devono essere adattati individualmente in base all'età e al peso corporeo.

La valutazione delle vie aeree è spesso difficile a causa della mancanza di cooperazione, ma nei pazienti con schisi ci si deve aspettare una maggiore incidenza di intubazione difficile, specialmente nei bambini sindromici. I fattori di rischio includono età inferiore a 1 anno, basso peso corporeo, punteggi ASA e Mallampati elevati e la sequenza di Pierre Robin. Le schisi sindromiche sono associate a cardiomiopatie nel 5-80% dei casi, aumentando significativamente il rischio anestetico.

Le reazioni dei bambini sono spesso accompagnate da stress e pianto, il che aumenta il rischio di laringospasmo e broncospasmo. La preparazione del bambino, la presenza dei genitori e una premedicazione efficace sono fattori chiave per la sicurezza e la riduzione delle complicanze nei pazienti pediatrici.

I due seguenti problemi rappresentano due importanti sfide nell'anestesia pediatrica e il presente studio affronta specificamente entrambi.

1. Agitazione post-operatoria e delirio di emergenza

   Dopo il risveglio dall'anestesia, i bambini possono sviluppare agitazione da risveglio (EA) o delirio da risveglio (ED), caratterizzato da irrequietezza, pianto e disorientamento. L'ED è più intenso e può includere allucinazioni, mentre l'EA può anche portare a lesioni autoinflitte non intenzionali. Le conseguenze a lungo termine possono includere disturbi comportamentali come incubi, enuresi e ansia da separazione.

   L'incidenza di EA/ED nei bambini può raggiungere fino all'80%, specialmente nei bambini in età prescolare, nei maschi e in procedure di chirurgia maxillo-facciale e ORL. I fattori di rischio includono ansia pre-operatoria e l'uso di anestetici inalatori.

   L'agitazione può sovrapporsi alla presenza di dolore e può fungere da suo indicatore indiretto, così come il dolore può scatenare l'EA. La distinzione tra queste due entità è spesso difficile a causa della mancanza di un feedback chiaro. Se la causa è poco chiara, il bambino dovrebbe essere trattato come se il dolore fosse la causa sottostante dell'agitazione.

   Per la diagnosi di EA/ED esistono diverse scale di valutazione clinica per l'età pediatrica (PAED, Cravero, scala di Watcha...). Purtroppo non esiste una terapia specifica per EA/ED. Nella pratica clinica, il trattamento comprende principalmente l'analgesia con analgesici non steroidei e misure non farmacologiche come preparazione, comunicazione e distrazione, mentre gli interventi farmacologici vengono applicati principalmente nelle unità di terapia intensiva.

   Poiché non esiste una terapia eziologica, l'accento è posto sulla prevenzione. L'obiettivo è l'identificazione precoce dei bambini ad alto rischio e la pianificazione di un'anestesia endovenosa totale con preferenza per il propofol rispetto all'anestesia inalatoria.

   Studi recenti hanno mostrato che ketamina e dexmedetomidina sono efficaci. Negli ultimi anni sono stati studiati vari dosaggi, combinazioni e tempi di somministrazione. I risultati sono contrastanti: alcuni studi confermano una riduzione dell'EA, mentre altri non mostrano un chiaro vantaggio rispetto ad altri anestetici.

2. Dolore post-operatorio pediatrico e gestione del dolore

La gestione del dolore nei bambini è complessa a causa dei limiti di comunicazione e la mancanza di feedback complica sia la valutazione che il trattamento. Nei bambini più piccoli si usano scale osservative come FLACC e CHIPPS, mentre nei bambini più grandi si possono applicare scale di autovalutazione (Wong-Baker, VAS). La FLACC comprende cinque categorie, mentre la CHIPPS include ulteriori parametri motori. Entrambe le scale si sono dimostrate più affidabili degli indicatori fisiologici per la valutazione del dolore.

Come per EA/ED, si utilizzano sia metodi non farmacologici che farmacologici. I metodi non farmacologici sono raccomandati in entrambe le edizioni delle linee guida ESPA e includono distrazione, musica ed educazione dei genitori.

Il trattamento farmacologico dovrebbe seguire un approccio multimodale: paracetamolo e farmaci antinfiammatori non steroidei sono la base per il dolore lieve-moderato, mentre gli oppioidi sono riservati al dolore severo. Sebbene efficaci, gli oppioidi sono associati a rischi come depressione respiratoria, nausea e dipendenza, e pertanto sono sempre più utilizzati nel periodo post-operatorio solo come terapia di salvataggio. Gli studi sul loro uso nella chirurgia delle schisi non sono conclusivi, con enfasi sul blocco regionale (palatale, infraorbitario) per ridurre il fabbisogno di oppioidi.

Un'adeguata analgesia intraoperatoria svolge un ruolo chiave nel dolore post-operatorio, poiché la scelta e la qualità dell'anestesia influenzano direttamente gli esiti del dolore, con i protocolli basati su oppioidi che tradizionalmente rappresentano il cardine della gestione anestesiologica in questo contesto.

Con lo sviluppo delle tecniche regionali, sono emersi protocolli senza oppioidi, che combinano diversi farmaci per ridurre gli effetti collaterali e aumentare la sicurezza. Dexmedetomidina, ketamina, solfato di magnesio e FANS costituiscono la base di questo approccio.

La ketamina è un anestetico ben consolidato con effetti analgesici e sedativi, che mantiene la stabilità cardiovascolare e la funzione respiratoria con effetti broncodilatatori. Le meta-analisi confermano che l'uso razionale di FANS, paracetamolo e ketamina consente un'analgesia efficace con effetti collaterali minimi, rendendo la farmacoterapia senza oppioidi particolarmente preziosa nell'anestesia pediatrica. Studi recenti suggeriscono che ketamina e dexmedetomidina riducono il fabbisogno di oppioidi.

La dexmedetomidina è un agonista α2-adrenergico con pronunciati effetti sedativi e analgesici. Fornisce stabilità emodinamica e un profilo di sicurezza favorevole (nessuna depressione respiratoria, riduzione di PONV) e mostra effetti preventivi su EA/ED.

Studi in bambini sottoposti a chirurgia del palato schisi hanno confermato la stabilità emodinamica e una ridotta incidenza di EA. Le linee guida PROSPECT ne raccomandano l'uso come adiuvante ai blocchi regionali o per via endovenosa, mentre gli oppioidi rimangono riservati alla terapia di salvataggio. Sebbene non sempre superiore, è raccomandato come agente prezioso nella prevenzione di EA/ED, specialmente nell'ambito di un approccio multimodale.

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Obiettivi Esiti Primari

1. Il livello di intensità del dolore post-operatorio sarà valutato mediante la Children and Infants Postoperative Pain Scale (CHIPPS). I punteggi vanno da 0 a 10, con punteggi più alti che indicano dolore più intenso. Le valutazioni saranno effettuate a 5 minuti, 15 minuti, 1 ora, 2 ore, 12 ore e 24 ore dopo l'estubazione. Un punteggio ≥4 indica dolore clinicamente significativo.

2. La presenza di agitazione da risveglio sarà valutata mediante la scala PAED e la scala Cravero a 5 minuti, 15 minuti, 1 ora e 2 ore dopo l'estubazione. Valori ≥12 per la PAED e ≥4 per la Cravero indicano agitazione clinicamente significativa.

   Esiti Secondari

3. Risposta allo stress perioperatoria valutata mediante livelli sierici di cortisolo misurati prima della somministrazione degli anestetici endovenosi e prima del risveglio dall'anestesia.
4. Risposta allo stress perioperatoria valutata mediante livelli sierici di alfa-amilasi misurati prima della somministrazione degli anestetici endovenosi e prima del risveglio dall'anestesia.
5. Risposta allo stress perioperatoria valutata mediante livelli sierici del neuropeptide Y misurati prima della somministrazione degli anestetici endovenosi e prima del risveglio dall'anestesia.

6. Incidenza di eventi avversi post-operatori tra cui nausea, vomito, prurito, stipsi, depressione respiratoria e alterazione della coscienza entro 24 ore dall'intervento.

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Partecipanti Lo studio includerà 90 bambini di età compresa tra 3 mesi e 7 anni con labioschisi e/o palatoschisi. I partecipanti saranno reclutati presso l'Ambulatorio per Malformazioni e Deformità della Mandibola e del Volto, Ospedale Universitario Dubrava, e suddivisi in due gruppi di 45 bambini.

Gruppo O (gruppo con oppioidi): fentanyl. Gruppo NO (gruppo senza oppioidi): ketamina e dexmedetomidina. Entrambi i gruppi riceveranno anche propofol, vecuronio, sevoflurano e protossido di azoto.

Criteri di inclusione: ASA I-II, peso corporeo >5 kg (10 libbre), età ≥3 mesi (per cheiloplastica) o ≥9 mesi (per palatoplastica), emoglobina >100 g/L.

Criteri di esclusione: ASA III-IV, peso corporeo <5 kg (10 libbre), età inappropriata, emoglobina <100 g/L, malattia acuta, infezione respiratoria o vaccinazione entro 2 settimane, necessità di cure intensive perioperatorie.

________________________________________ Materiali e Metodi

Il dolore e l'agitazione post-operatori saranno valutati mediante scale osservative e biomarcatori oggettivi.

1. Valutazione indiretta mediante scale osservative

1.1. Scala del dolore

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

La scala CHIPPS è una scala validata utilizzata per la valutazione del dolore post-operatorio in neonati e bambini. Si basa sull'osservazione comportamentale e comprende cinque categorie con punteggio da 0 a 2:

Pianto:

0 - nessuno

1 - gemito/lamento 2 - pianto persistente e forte

Espressione facciale:

0 - rilassata/sorridente

1. - smorfia
2. - smorfia pronunciata

Posizione del tronco:

0 - rilassato

1. - variabile/irrequieto
2. - rigido/inarcato

Posizione delle gambe:

0 - rilassate

1. - irrequiete
2. - flesse/tese

Irrequietezza motoria:

0 - calmo

1. - irrequietezza moderata
2. - irrequietezza marcata. Il punteggio totale va da 0 a 10; valori ≥4 indicano dolore clinicamente significativo.

1.2. Scale per l'agitazione da risveglio La Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale (PAED) è l'unica scala formalmente validata per la valutazione dell'agitazione da risveglio nella popolazione pediatrica. Tuttavia, presenta diverse limitazioni importanti: i risultati sono spesso falsi positivi, non è molto adatta per bambini di età inferiore a 2 anni e i suoi molteplici elementi di valutazione la rendono meno pratica per un uso clinico rapido.

Al contrario, la scala Cravero, sebbene non formalmente validata, è più comunemente utilizzata nella pratica quotidiana per la sua semplicità, rapidità e migliore applicabilità clinica. È generalmente considerata più pratica e, in molti casi, più accurata nel distinguere l'agitazione da altre condizioni post-operatorie.

Per questi motivi, in questo studio verranno utilizzate entrambe le scale al fine di combinare i rispettivi punti di forza e fornire una valutazione più completa e affidabile dell'agitazione da risveglio.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

La scala PAED è uno strumento osservazionale validato utilizzato per la valutazione del delirio da risveglio in pazienti pediatrici dopo anestesia generale. Si basa sull'osservazione comportamentale e comprende cinque item con punteggio da 0 a 4:

Contatto visivo con il caregiver:

0 - stabilisce contatto visivo

1. - contatto visivo ridotto
2. - contatto visivo incostante
3. - raramente stabilisce contatto visivo
4. - nessun contatto visivo

Azioni mirate:

0 - azioni appropriate

1. - azioni leggermente inappropriate
2. - azioni moderatamente inappropriate
3. - azioni marcatamente inappropriate
4. - nessuna azione mirata

Consapevolezza dell'ambiente circostante:

0 - pienamente consapevole

1. - consapevolezza leggermente compromessa
2. - consapevolezza moderatamente compromessa
3. - consapevolezza marcatamente compromessa
4. - nessuna consapevolezza

Irrequietezza:

0 - calmo

1. - lieve irrequietezza
2. - moderata irrequietezza
3. - marcata irrequietezza
4. - grave agitazione

Inconsolabilità:

0 - facilmente consolabile

1. - leggermente difficile da consolare
2. - moderatamente difficile da consolare
3. - molto difficile da consolare
4. - inconsolabile. Il punteggio totale va da 0 a 20; punteggi più alti indicano un delirio da risveglio più grave. Valori ≥10-12 sono comunemente considerati clinicamente significativi.

1.2.2. Scala di Cravero per l'Agitazione da Risveglio

La scala di Cravero viene utilizzata per valutare l'agitazione post-operatoria nei bambini durante il risveglio dall'anestesia e la classifica in una delle cinque categorie in base al livello di agitazione:

1. - bambino addormentato, calmo
2. - bambino sveglio, calmo
3. - leggermente agitato ma consolabile
4. - moderatamente agitato, difficile da consolare
5. - gravemente agitato, comportamento incontrollato. Valori ≥4 sono considerati indicativi di agitazione clinicamente significativa. La scala è facile da usare, non richiede attrezzature aggiuntive e consente una rapida valutazione delle condizioni del bambino nel periodo post-operatorio.

2. Valutazione diretta mediante determinazione di marcatori biochimici Da 2 mL di sangue, verranno determinati i livelli di cortisolo, alfa-amilasi e neuropeptide Y in tempi predefiniti prima e dopo la somministrazione di anestetici. Questi composti vengono rilasciati come parte della risposta fisiologica allo stress al dolore post-operatorio e saranno utilizzati per valutare oggettivamente l'efficacia dei protocolli anestetici.

Il metodo CLIA sarà utilizzato per la determinazione quantitativa di cortisolo e amilasi.

L'ELISA (BT LAB) sarà utilizzato per la determinazione quantitativa del neuropeptide Y. Dopo centrifugazione, i campioni di siero saranno raccolti e conservati a -80 °C fino all'analisi.

3. Complicanze post-operatorie L'incidenza di nausea, vomito, prurito, stipsi, depressione respiratoria e alterazione della coscienza sarà registrata nelle prime 24 ore post-operatorie.

________________________________________ Analisi Statistica La dimensione del campione è stata determinata mediante analisi di potenza: assumendo una dimensione dell'effetto di 0,6, un livello di significatività (α) di 0,05 e una potenza statistica (1-β) di 0,80, la dimensione minima del campione richiesta è stata calcolata in 45 partecipanti per gruppo (totale 90 partecipanti), il che garantirà una sufficiente potenza statistica e affidabilità per rilevare differenze tra i gruppi.

L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando il software MedCalc. Prima di applicare metodi statistici inferenziali, la normalità della distribuzione dei dati sarà valutata utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. Per il confronto tra due gruppi indipendenti, verrà utilizzato il test t di Student per dati normalmente distribuiti, mentre il test U di Mann-Whitney sarà applicato per dati che non soddisfano l'assunzione di normalità. Per il confronto di misure ripetute e dati longitudinali, verrà utilizzata l'ANOVA per misure ripetute nel caso di dati normalmente distribuiti, e il test di Kruskal-Wallis sarà applicato per dati non normalmente distribuiti.

La correlazione tra variabili sarà analizzata utilizzando il coefficiente di correlazione di Pearson per dati parametrici e il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman per dati non parametrici.

Sarà eseguita un'analisi di regressione multivariata per identificare i predittori indipendenti, e il valore diagnostico delle singole variabili sarà valutato utilizzando l'analisi delle curve Receiver Operating Characteristic (ROC), incluso il calcolo dell'Area Under the Curve (AUC). La significatività statistica sarà fissata a p < 0,05. Tutti i risultati saranno presentati con i corrispondenti valori p, intervalli di confidenza e misure dell'effetto quando applicabile.

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Piano di Studio

Un chirurgo e un anestesista saranno coinvolti nello studio. Un bambino sarà incluso nello studio se soddisfa i criteri di inclusione e i genitori firmano un consenso informato. Tutti i bambini saranno sottoposti all'intervento chirurgico alla stessa ora, nel periodo mattutino, evitando così la potenziale influenza dei diversi ritmi circadiani del cortisolo sui risultati di laboratorio.

Dopo la premedicazione con un'iniezione intramuscolare di midazolam (1 mg/kg) e atropina (0,012 mg/kg), in sala operatoria, dopo la sedazione con sevoflurano, verrà posizionata una cannula endovenosa, evitando così la traumatizzazione del bambino a causa della natura dolorosa della procedura. In quel momento, verrà prelevato il primo campione di sangue per la determinazione di cortisolo, alfa-amilasi e neuropeptide Y.

I pazienti saranno assegnati casualmente a uno dei due gruppi utilizzando una lista generata al computer di numeri casuali con allocazione in rapporto 1:1, e la sequenza di assegnazione sarà predeterminata e sigillata in buste numerate, che verranno aperte immediatamente prima dell'induzione dell'anestesia. In questo modo, sarà garantita l'obiettività e ridotta la possibilità di bias. A causa dei principi di condotta etica in una popolazione estremamente sensibile come i neonati e al fine di mantenere il controllo su tutti gli eventi dello studio in ogni momento e garantire la massima sicurezza del bambino, il dottorando non sarà in cieco rispetto al tipo di protocollo ricevuto dal paziente.

Il primo gruppo riceverà fentanyl (5 mcg/kg), propofol (4 mg/kg) e vecuronio (0,1 mg/kg), mentre il secondo gruppo riceverà ketamina (1 mg/kg), propofol e vecuronio agli stessi dosaggi e dexmedetomidina in infusione continua (1→0,4 mcg/kg/h). L'anestesia sarà condotta con intubazione endotracheale e monitoraggio standard delle funzioni vitali (pressione arteriosa, polso, ECG, saturazione periferica di ossigeno - SpO₂, anidride carbonica di fine espirazione - etCO₂). Per il mantenimento dell'anestesia sarà utilizzata una miscela di O₂/N₂O e sevoflurano. I bambini riceveranno profilassi antibiotica e antiedematosa.

All'inizio della procedura, il chirurgo infiltra il sito operatorio in tutti i bambini con una combinazione premiscelata commerciale di anestetico locale lidocaina e adrenalina, dosata in base al peso corporeo (5 mg/kg).

Verso la fine dell'intervento, verrà somministrata analgesia con paracetamolo per via endovenosa, con l'aggiunta di farmaci antinfiammatori non steroidei. Prima del risveglio, verrà prelevato il secondo campione di sangue. La valutazione del dolore sarà effettuata a 5 minuti, 15 minuti, 1 ora, 2 ore, 12 ore e 24 ore dopo l'estubazione, e la valutazione dell'agitazione a 5 minuti, 15 minuti, 1 ora e 2 ore dopo l'estubazione.

In reparto, l'intensità del dolore e dell'agitazione continuerà a essere monitorata nelle successive 24 ore. L'analgesia sarà somministrata regolarmente, secondo le linee guida professionali, come combinazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e paracetamolo, e aggiustata se necessario. Se necessario, verrà somministrata analgesia aggiuntiva con fentanyl per via endovenosa a una dose di 0,025-0,5 mcg/kg con monitoraggio appropriato del bambino.

________________________________________ Contributo Scientifico Atteso

Il protocollo senza oppioidi mira a fornire un'anestesia efficace con migliore analgesia, ridotta agitazione, recupero più rapido e meno effetti collaterali correlati agli oppioidi.

Il valore traslazionale di questo studio risiede nell'implementazione di biomarcatori oggettivi nella pratica clinica e nel miglioramento dell'assistenza clinica, oltre a fornire una base per future linee guida regionali.

Il valore particolare di questo studio risiede nel sottogruppo di bambini che saranno sottoposti ad almeno due interventi chirurgici entro il periodo di osservazione. In questi pazienti, ogni bambino sarà esposto a entrambi i protocolli anestetici in procedure separate - una volta secondo il regime assegnato casualmente e la seconda volta secondo il protocollo alternativo. In questo modo, ogni paziente funge da proprio controllo, consentendo un confronto più preciso degli esiti con una sostanziale riduzione della variabilità interindividuale. Tale approccio elimina in gran parte le differenze individuali come età, peso corporeo, stato emodinamico basale, sensibilità individuale agli anestetici e analgesici, nonché la variabilità nella risposta allo stress e nella percezione del dolore. Tale disegno migliora la validità interna dello studio e consente un'interpretazione più affidabile dei risultati.