Effekt av opioidfri vs opioidbaserad anestesi på postoperativ smärta och uppvakningsagitation hos barn som genomgår gomspaltskirurgi

Introduktion till problemet med orofaciala klyvningar

Enligt studier föds varje år ett barn med orofacial klyvning (läpp, gom eller båda) per 700 till 1500 levande födslar världen över, vilket gör klyvningar till de vanligaste medfödda missbildningarna. Orsakerna är inte helt klarlagda och anses bero på multifaktoriella påverkan inklusive ärftlighet, mutationer och teratogener, samt olika kromosomavvikelser. Hittills har minst 275 sådana syndrom beskrivits, vanligast är Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge och Van der Woudes syndrom.

Klyvningar innebär inte bara en kosmetisk defekt, utan även störningar i tal, hörsel, tandutveckling, matning och ibland ytterligare missbildningar. Kognitiva förmågor påverkas inte, men psykosociala implikationer påverkar livskvaliteten avsevärt, särskilt eftersom behandling av klyvningar är multidisciplinär, långvarig och kostsam.

Diagnos- och behandlingsprocessen engagerar gynekologer, genetiker och käkkirurger redan prenatalt, och efter födseln neonatologer, anestesiologer och många andra specialister. Anestesi hos barn med orofaciala klyvningar kräver extra försiktighet på grund av anatomiska och fysiologiska särdrag. På grund av organs omognad skiljer sig farmakodynamik och farmakokinetik, läkemedel metaboliseras annorlunda och doser måste individuellt justeras efter ålder och kroppsvikt.

Luftvägsbedömning är ofta svår på grund av bristande samarbete, men en högre förekomst av svår intubation måste förväntas hos patienter med klyvningar, särskilt syndrombarn. Riskfaktorer inkluderar ålder under 1 år, låg kroppsvikt, hög ASA- och Mallampati-poäng, och Pierre Robins sekvens. Syndromala klyvningar är associerade med kardiomyopatier i 5-80% av fallen, vilket avsevärt ökar anestesirisk.

Barns reaktioner åtföljs ofta av stress och gråt, vilket ökar risken för laryngospasm och bronkospasm. Förberedelse av barnet, föräldrars närvaro och effektiv premedicinering är nyckelfaktorer för säkerhet och minskning av komplikationer hos pediatriska patienter.

Följande två frågor representerar två stora utmaningar inom pediatrisk anestesi, och den aktuella studien adresserar specifikt båda.

1. Postoperativ agitation och uppvaknandedelirium

   Efter uppvaknande från anestesi kan barn utveckla uppvaknandeagitation (EA) eller uppvaknandedelirium (ED), kännetecknat av rastlöshet, gråt och desorientering. ED är mer intensivt och kan inkludera hallucinationer, medan EA också kan leda till ofrivillig självskada. Långsiktiga konsekvenser kan inkludera beteendestörningar som mardrömmar, enures och separationsångest.

   Incidensen av EA/ED hos barn kan nå upp till 80%, särskilt hos förskolebarn, pojkar och vid maxillofaciala och ÖNH-ingrepp. Riskfaktorer inkluderar preoperativ ångest och användning av inhalationsanestetika.

   Agitation kan överlappa med förekomst av smärta och kan fungera som dess indirekta indikator, precis som smärta kan utlösa EA. Differentiering mellan dessa två enheter är ofta svår på grund av brist på tydlig återkoppling. Om orsaken är oklar ska barnet behandlas som om smärta är den underliggande orsaken till agitation.

   För diagnos av EA/ED finns flera kliniska bedömningsskalor för pediatrik (PAEDS, Cravero, Watcha-skala..). Tyvärr finns det ingen specifik terapi för EA/ED. I klinisk praxis innefattar behandling främst analgesi med icke-steroida analgetika och icke-farmakologiska åtgärder som förberedelse, kommunikation och distraktion medan farmakologiska interventioner främst tillämpas på intensivvårdsavdelningar.

   Eftersom det inte finns någon etiologisk terapi läggs tonvikten på prevention. Målet är tidig identifiering av högriskbarn och planering för total intravenös anestesi med preferens för propofol framför inhalationsanestesi.

   Senare studier har visat att ketamin och dexmedetomidin är effektiva. Under de senaste åren har olika doser, kombinationer och administreringstidpunkter undersökts. Resultaten är motsägelsefulla: vissa studier bekräftar en minskning av EA, medan andra visar ingen tydlig fördel jämfört med andra anestetika.

2. Pediatrisk postoperativ smärta och smärtbehandling

Smärtbehandling hos barn är komplex på grund av kommunikationsbegränsningar, och brist på återkoppling komplicerar både bedömning och behandling. Hos yngre barn används observationsskalor som FLACC och CHIPPS, medan hos äldre barn kan självrapporteringsskalor (Wong-Baker, VAS) tillämpas. FLACC innehåller fem kategorier, medan CHIPPS innehåller ytterligare motoriska parametrar. Båda skalorna har visat sig vara mer tillförlitliga än fysiologiska indikatorer för smärtbedömning.

Liksom vid EA/ED används både icke-farmakologiska och farmakologiska metoder. Icke-farmakologiska metoder rekommenderas i båda utgåvorna av ESPA-riktlinjerna och inkluderar distraktion, musik och föräldrautbildning.

Farmakologisk behandling bör följa ett multimodalt tillvägagångssätt: paracetamol och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel är grunden för mild till måttlig smärta, medan opioider är reserverade för svår smärta. Även om opioider är effektiva, är de förknippade med risker som andningsdepression, illamående och beroende, och används därför postoperativt alltmer endast som räddningsterapi. Studier om deras användning vid klyvningskirurgi är ofullständiga, med betoning på regionala block (palatalt, infraorbitalt) för att minska opioidbehovet.

Adekvat intraoperativ analgesi spelar en nyckelroll för postoperativ smärta, eftersom valet och kvaliteten på anestesin direkt påverkar smärtutfall, med opioidbaserade protokoll som traditionellt representerar hörnstenen i anestesibehandlingen i detta sammanhang.

Med utvecklingen av regionala tekniker har opioidfria protokoll uppstått, som kombinerar olika läkemedel för att minska biverkningar och öka säkerheten. Dexmedetomidin, ketamin, magnesiumsulfat och NSAID utgör ryggraden i detta tillvägagångssätt.

Ketamin är ett väletablerat anestetikum med analgetiska och sederande effekter som bibehåller kardiovaskulär stabilitet och respiratorisk funktion med bronkdilaterande effekter. Metaanalyser bekräftar att rationell användning av NSAID, paracetamol och ketamin möjliggör effektiv analgesi med minimala biverkningar, vilket gör opioidfri farmakoterapi särskilt värdefull inom pediatrisk anestesi. Nya studier tyder på att ketamin och dexmedetomidin minskar opioidbehovet.

Dexmedetomidin är en α2-agonist med uttalade sederande och analgetiska effekter. Det ger hemodynamisk stabilitet och en gynnsam säkerhetsprofil (ingen andningsdepression, minskat PONV) och visar förebyggande effekter på EA/ED.

Studier på barn som genomgår gomklyvningskirurgi har bekräftat hemodynamisk stabilitet och minskad förekomst av EA. PROSPECT-riktlinjerna rekommenderar dess användning som tillägg till regionala block eller intravenöst, medan opioider förblir reserverade för räddningsterapi. Även om det inte alltid är överlägset, rekommenderas det som ett värdefullt medel för prevention av EA/ED, särskilt inom en multimodal strategi.

________________________________________

Syften Primära utfall

1. Nivå av postoperativ smärtintensitet kommer att bedömas med Children and Infants Postoperative Pain Scale (CHIPPS). Poäng varierar från 0 till 10, där högre poäng indikerar svårare smärta. Bedömningarna kommer att utföras vid 5 minuter, 15 minuter, 1 timme, 2 timmar, 12 timmar och 24 timmar efter extubation. En poäng ≥4 indikerar kliniskt signifikant smärta.

2. Förekomst av uppvaknandeagitation kommer att bedömas med PAEDS-skalan och Cravero-skalan vid 5 minuter, 15 minuter, 1 timme och 2 timmar efter extubation. Värden ≥12 för PAEDS och ≥4 för Cravero indikerar kliniskt signifikant agitation.

   Sekundära utfall

3. Perioperativ stressrespons bedömd med serumkortisolnivåer uppmätta före administrering av intravenösa anestetika och före uppvaknande från anestesi.
4. Perioperativ stressrespons bedömd med serum-alfa-amylasnivåer uppmätta före administrering av intravenösa anestetika och före uppvaknande från anestesi.
5. Perioperativ stressrespons bedömd med serumneuropeptid Y-nivåer uppmätta före administrering av intravenösa anestetika och före uppvaknande från anestesi.

6. Incidens av postoperativa biverkningar inklusive illamående, kräkningar, klåda, förstoppning, andningsdepression och förändrat medvetande inom 24 timmar postoperativt.

   ________________________________________

Deltagare Studien kommer att omfatta 90 barn i åldern 3 månader till 7 år med läpp- och/eller gomklyvning. Deltagarna kommer att rekryteras på öppen mottagning för missbildningar och deformiteter i käkar och ansikte vid Universitetssjukhuset Dubrava och delas in i två grupper om 45 barn.

Grupp O (opioidgrupp): fentanil Grupp NO (opioidfri grupp): ketamin och dexmedetomidin Båda grupperna kommer också att få propofol, vecuronium, sevofluran och lustgas.

Inklusionskriterier: ASA I-II, kroppsvikt >5 kg (10 pund), ålder ≥3 månader (för keiloplastik) eller ≥9 månader (för palatoplastik), hemoglobin >100 g/L.

Exklusionskriterier: ASA III-IV, kroppsvikt <5 kg (10 pund), olämplig ålder, hemoglobin <100 g/L, akut sjukdom, luftvägsinfektion eller vaccination inom 2 veckor, behov av perioperativ intensivvård.

________________________________________ Material och metoder

Postoperativ smärta och agitation kommer att bedömas med observationsskalor och objektiva biomarkörer.

1. Indirekt bedömning via observationsskalor

1.1. Smärtskala

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

CHIPPS-skalan är en validerad skala som används för bedömning av postoperativ smärta hos spädbarn och barn. Den baseras på beteendeobservation och innefattar fem kategorier som poängsätts från 0 till 2:

Gråt:

0 - ingen

1 - stönande/kvidande 2 - ihållande, stark gråt

Ansiktsuttryck:

0 - avslappnat/leende

1. - grimas
2. - uttalad grimas

Kroppsställning:

0 - avslappnad

1. - variabel/rastlös
2. - stel/bågformad

Benposition:

0 - avslappnade

1. - rastlösa
2. - böjda/spända

Motorisk rastlöshet:

0 - lugn

1. - måttlig rastlöshet
2. - uttalad rastlöshet Totalpoäng varierar från 0 till 10; värden ≥4 indikerar kliniskt signifikant smärta.

1.2. Uppvaknandeagitationsskalor Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale (PAEDS) är den enda skalan formellt validerad för bedömning av uppvaknandeagitation i den pediatriska populationen. Den har dock flera viktiga begränsningar: resultaten är ofta falskt positiva, den är inte riktigt lämplig för barn yngre än 2 år, och dess flera bedömningspunkter gör den mindre praktisk för snabb klinisk användning.

Däremot är Cravero-skalan, även om den inte är formellt validerad, mer använd i daglig praxis på grund av sin enkelhet, snabbhet och bättre kliniska användbarhet. Den anses generellt mer praktisk och i många fall mer korrekt för att skilja agitation från andra postoperativa tillstånd.

Av dessa skäl kommer båda skalorna att användas i denna studie för att kombinera deras respektive styrkor och ge en mer omfattande och tillförlitlig bedömning av uppvaknandeagitation.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

PAEDS-skalan är ett validerat observationsverktyg som används för bedömning av uppvaknandedelirium hos pediatriska patienter efter generell anestesi. Den baseras på beteendeobservation och innefattar fem punkter som poängsätts från 0 till 4:

Ögonkontakt med vårdgivare:

0 - gör ögonkontakt

1. - minskad ögonkontakt
2. - inkonsekvent ögonkontakt
3. - sällan ögonkontakt
4. - ingen ögonkontakt

Ändamålsenliga handlingar:

0 - lämpliga handlingar

1. - något olämpliga handlingar
2. - måttligt olämpliga handlingar
3. - uttalat olämpliga handlingar
4. - inga ändamålsenliga handlingar

Medvetenhet om omgivningen:

0 - fullt medveten

1. - något nedsatt medvetenhet
2. - måttligt nedsatt medvetenhet
3. - uttalat nedsatt medvetenhet
4. - ingen medvetenhet

Rastlöshet:

0 - lugn

1. - mild rastlöshet
2. - måttlig rastlöshet
3. - uttalad rastlöshet
4. - svår agitation

Otröstlighet:

0 - lätt att trösta

1. - något svår att trösta
2. - måttligt svår att trösta
3. - mycket svår att trösta
4. - otröstlig Totalpoäng varierar från 0 till 20; högre poäng indikerar svårare uppvaknandedelirium. Värden ≥10-12 betraktas vanligt som kliniskt signifikanta.

1.2.2. Cravero uppvaknandeagitationsskala

Cravero-skalan används för att bedöma postoperativ agitation hos barn under uppvaknande från anestesi och klassificerar den i en av fem kategorier enligt nivån av agitation:

1. - barnet sover, lugnt
2. - barnet vaket, lugnt
3. - milt agiterat men kan tröstas
4. - måttligt agiterat, svårt att trösta
5. - svårt agiterat, okontrollerat beteende Värden ≥4 betraktas som indikativa för kliniskt signifikant agitation. Skalan är lätt att använda, kräver ingen extra utrustning och möjliggör snabb bedömning av barnets tillstånd under den postoperativa perioden.

2. Direkt bedömning via bestämning av biokemiska markörer Från 2 mL blod kommer nivåer av kortisol, alfa-amylas och neuropeptid Y att bestämmas vid fördefinierade tidpunkter före och efter administrering av anestetika. Dessa föreningar frisätts som en del av det fysiologiska stressvaret på postoperativ smärta och kommer att användas för att objektivt bedöma effektiviteten av anestesiprotokollen.

CLIA-metoden kommer att användas för kvantitativ bestämning av kortisol och amylas.

ELISA (BT LAB) kommer att användas för kvantitativ bestämning av neuropeptid Y. Efter centrifugering kommer serumprover att samlas in och förvaras vid -80 °C tills analys.

3. Postoperativa komplikationer Incidensen av illamående, kräkningar, klåda, förstoppning, andningsdepression och förändrat medvetande kommer att registreras under de första 24 postoperativa timmarna.

________________________________________ Statistisk analys Urvalsstorleken bestämdes med effektanalys: antaget en effektstorlek på 0,6, en signifikansnivå (α) på 0,05 och en statistisk styrka (1-β) på 0,80, beräknades den minsta erforderliga urvalsstorleken till 45 deltagare per grupp (totalt 90 deltagare), vilket kommer att säkerställa tillräcklig statistisk styrka och tillförlitlighet för att upptäcka skillnader mellan grupperna.

Statistisk analys kommer att utföras med MedCalc-programvara. Innan tillämpning av inferentiella statistiska metoder kommer normaliteten av datafördelningen att bedömas med Kolmogorov-Smirnov-testet. För jämförelse mellan två oberoende grupper kommer Student's t-test att användas för normalfördelade data, medan Mann-Whitney U-test kommer att tillämpas för data som inte uppfyller antagandet om normalitet. För jämförelse av upprepade mätningar och longitudinella data kommer variansanalys för upprepade mätningar att användas för normalfördelade data, och Kruskal-Wallis-test kommer att tillämpas för icke-normalfördelade data.

Korrelation mellan variabler kommer att analyseras med Pearsons korrelationskoefficient för parametriska data och Spearmans rangkorrelationskoefficient för icke-parametriska data.

Multipel regressionsanalys kommer att utföras för att identifiera oberoende prediktorer, och det diagnostiska värdet av enskilda variabler kommer att utvärderas med Receiver Operating Characteristic (ROC)-analys, inklusive beräkning av Area Under the Curve (AUC). Statistisk signifikans kommer att sättas till p < 0,05. Alla resultat kommer att presenteras med motsvarande p-värden, konfidensintervall och effektmått där tillämpligt.

________________________________________

Studieplan

En kirurg och en anestesiolog kommer att vara involverade i studien. Ett barn kommer att inkluderas i studien om inklusionskriterierna uppfylls och föräldrarna undertecknar ett informerat samtycke. Alla barn kommer att genomgå kirurgiskt ingrepp vid samma tidpunkt, på morgonen, för att undvika potentiell påverkan av olika dygnsrytmer för kortisol på laboratorieresultaten.

Efter premedicinering med intramuskulär injektion av midazolam (1 mg/kg) och atropin (0,012 mg/kg), på operationssalen, efter sedering med sevofluran, kommer en intravenös kanyl att sättas in, vilket undviker traumatisering av barnet på grund av procedurens smärtsamma natur. Vid den tidpunkten kommer det första blodprovet att tas för bestämning av kortisol, alfa-amylas och neuropeptid Y.

Patienter kommer att slumpmässigt tilldelas en av två grupper med hjälp av en datorgenererad lista med slumpmässiga siffror med allokering i förhållandet 1:1, och tilldelningssekvensen kommer att vara förbestämd och förseglad i numrerade kuvert som öppnas omedelbart före induktion av anestesi. På detta sätt kommer objektivitet att säkerställas och risk för bias minskas. På grund av principerna om etiskt uppträdande i en extremt känslig population av nyfödda och för att hela tiden behålla kontroll över alla händelser i studien och säkerställa maximal säkerhet för barnet, kommer doktoranden inte att vara blindad för vilken typ av protokoll patienten får.

Den första gruppen kommer att få fentanil (5 mcg/kg), propofol (4 mg/kg) och vecuronium (0,1 mg/kg), medan den andra gruppen kommer att få ketamin (1 mg/kg), propofol och vecuronium i samma doser, och dexmedetomidin som kontinuerlig infusion (1→0,4 mcg/kg/h). Anestesi kommer att genomföras med endotrakeal intubation och standardövervakning av vitala funktioner (blodtryck, puls, EKG, perifer syremättnad – SpO₂, end-tidal CO₂ – etCO₂). För underhåll av anestesi kommer en blandning av O₂/N₂O och sevofluran att användas. Barnen kommer att få antibiotika och antiödemprofylax.

Vid början av proceduren kommer kirurgen att infiltrera operationsområdet hos alla barn med en kommersiellt färdigblandad kombination av lokalbedövningsmedlet lidokain och adrenalin, doserat efter kroppsvikt (5 mg/kg).

Mot slutet av operationen kommer analgesi att administreras med intravenöst paracetamol, med tillägg av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Före uppvaknande kommer det andra blodprovet att tas. Smärtbedömning kommer att utföras 5 minuter, 15 minuter, 1 timme, 2 timmar, 12 timmar och 24 timmar efter extubation, och agitationsbedömning vid 5 minuter, 15 minuter, 1 timme och 2 timmar efter extubation.

På avdelningen kommer intensiteten av smärta och agitation att fortsätta övervakas under de närmaste 24 timmarna. Analgesi kommer att administreras regelbundet, enligt professionella riktlinjer, som en kombination av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och paracetamol, och justeras efter behov. Om nödvändigt kommer ytterligare analgesi att administreras med intravenöst fentanil i en dos på 0,025-0,5 mcg/kg med lämplig övervakning av barnet.

________________________________________ Förväntat vetenskapligt bidrag

Det opioidfria protokollet syftar till att ge effektiv anestesi med förbättrad analgesi, minskad agitation, snabbare återhämtning och färre opioidrelaterade biverkningar.

Det translationella värdet av denna studie ligger i implementeringen av objektiva biomarkörer i klinisk praxis och i att förbättra klinisk vård, samt att ge en grund för framtida regionala riktlinjer.

Det särskilda värdet av denna studie ligger i undergruppen barn som kommer att genomgå minst två kirurgiska ingrepp inom observationsperioden. Hos dessa patienter kommer varje barn att exponeras för båda anestesiprotokollen vid separata ingrepp – enligt det slumpmässigt tilldelade protokollet och den andra gången enligt det alternativa protokollet. På så sätt fungerar varje patient som sin egen kontroll, vilket möjliggör en mer exakt jämförelse av utfall med en väsentlig minskning av interindividuell variabilitet. Detta tillvägagångssätt eliminerar i stor utsträckning individuella skillnader som ålder, kroppsvikt, baslinjestatus för hemodynamik, individuell känslighet för anestetika och analgetika, samt variabilitet i stressvar och smärtuppfattning. En sådan design förbättrar studiens interna validitet och möjliggör en mer tillförlitlig tolkning av resultaten.