Effekt av opioidfri vs opioidbasert anestesi på postoperativ smerte og oppvåkningsagitasjon hos barn som gjennomgår leppespaltekirurgi

Introduksjon til problemet med orofaciale spalter

Ifølge studier blir det årlig født ett barn med orofacial spalte (leppe, gane eller begge) per 700 til 1500 levendefødte barn på verdensbasis, noe som gjør spalter til de vanligste medfødte misdannelsene. Årsakene er ikke fullt ut definert, og anses å skyldes multifaktorielle påvirkninger inkludert arv, mutasjoner og teratogener, samt ulike kromosomavvik. Hittil er minst 275 slike syndromer beskrevet, hvorav de vanligste er Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge og Van der Woude.

Spalter innebærer ikke bare en kosmetisk defekt, men også forstyrrelser i tale, hørsel, tannstilling, ernæring, og noen ganger ytterligere misdannelser. Kognitive evner er ikke svekket, men psykososiale implikasjoner påvirker livskvaliteten betydelig, særlig fordi spaltebehandling er tverrfaglig, langvarig og kostbar.

Diagnostisk og terapeutisk prosess involverer gynekologer, genetikere og kjevekirurger allerede prenatalt, og etter fødsel neonatologer, anestesileger og en rekke andre spesialister. Anestesi hos barn med orofaciale spalter krever ekstra forsiktighet på grunn av anatomiske og fysiologiske særtrekk. På grunn av organumodenhet er farmakodynamikk og farmakokinetikk annerledes, legemidler metaboliseres ulikt, og doser må justeres individuelt basert på alder og kroppsvekt.

Luftveisvurdering er ofte vanskelig på grunn av manglende samarbeid, men høyere forekomst av vanskelig intubasjon må forventes hos spaltepasienter, spesielt hos syndrombarn. Risikofaktorer inkluderer alder under 1 år, lav kroppsvekt, høye ASA- og Mallampati-skårer, og Pierre Robin sekvens. Syndromspalter er forbundet med kardiomyopatier i 5–80% av tilfellene, noe som betydelig øker anestesirisikoen.

Barns reaksjoner er ofte ledsaget av stress og gråt, noe som øker risiko for laryngospasme og bronkospasme. Forberedelse av barnet, tilstedeværelse av foreldre og effektiv premedikasjon er nøkkelfaktorer for sikkerhet og reduksjon av komplikasjoner hos pediatriske pasienter.

Følgende to problemstillinger representerer to store utfordringer innen pediatric anestesi, og denne studien tar spesielt tak i begge.

1. Postoperativ agitasjon og oppvåkningsdelirium

   Etter oppvåkning fra anestesi kan barn utvikle oppvåkningsagitasjon (EA) eller oppvåkningsdelirium (ED), preget av rastløshet, gråt og desorientering. ED er mer intenst og kan inkludere hallusinasjoner, mens EA også kan resultere i utilsiktet selvskading. Langsiktige konsekvenser kan inkludere atferdsforstyrrelser som mareritt, enurese og separasjonsangst.

   Forekomsten av EA/ED hos barn kan nå opp til 80%, spesielt hos førskolebarn, gutter, og ved kjevekirurgi og ØNH-inngrep. Risikofaktorer inkluderer preoperativ angst og bruk av inhalasjonsanestetika.

   Agitasjon kan overlappe med tilstedeværelse av smerte og fungere som en indirekte indikator på smerte, akkurat som smerte kan utløse EA. Skillet mellom disse to tilstandene er ofte vanskelig på grunn av manglende klar tilbakemelding. Hvis årsaken er uklar, bør barnet behandles som om smerte er den underliggende årsaken til agitasjon.

   For diagnosen EA/ED finnes det flere kliniske vurderingsskalaer for barn (PAEDS, Cravero, Watcha-skala..). Dessverre finnes det ingen spesifikk behandling for EA/ED. I klinisk praksis inkluderer behandlingen hovedsakelig analgesi med ikke-steroide analgetika og ikke-farmakologiske tiltak som forberedelse, kommunikasjon og distraksjon, mens farmakologiske intervensjoner hovedsakelig benyttes i intensivavdelinger.

   Fordi det ikke finnes noen etiologisk behandling, legges vekt på forebygging. Målet er tidlig identifisering av risikobarn og planlegging av total intravenøs anestesi med preferanse for propofol fremfor inhalasjonsanestesi.

   Nyere studier har vist at ketamin og deksmedetomidin er effektive. I løpet av de siste årene er ulike doser, kombinasjoner og tidspunkt for administrering undersøkt. Resultatene er motstridende: noen studier bekrefter reduksjon i EA, mens andre viser ingen klar fordel sammenlignet med andre anestetika.

2. Pediatrisk postoperativ smerte og smertebehandling

Smertebehandling hos barn er kompleks på grunn av kommunikasjonsbegrensninger, og manglende tilbakemeldinger kompliserer både vurdering og behandling. Hos yngre barn brukes observasjonsskalaer som FLACC og CHIPPS, mens hos eldre barn kan egenrapporteringsskalaer som Wong-Baker eller VAS anvendes. FLACC inkluderer fem kategorier, mens CHIPPS inkluderer flere motoriske parametere. Begge skalaene er påvist å være mer pålitelige enn fysiologiske indikatorer for smertevurdering.

Som med EA/ED, brukes både ikke-farmakologiske og farmakologiske metoder. Ikke-farmakologiske metoder anbefales i begge utgaver av ESPA-retningslinjene og inkluderer distraksjon, musikk og foreldreveiledning.

Farmakologisk behandling bør følge en multimodal tilnærming: paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) utgjør basisen for mild til moderat smerte, mens opioider reserveres for alvorlige smerter. Selv om opioider er effektive, er de assosiert med risiko som respirasjonsdepresjon, kvalme og avhengighet, og brukes derfor i økende grad kun som redningsterapi postoperativt. Studier på bruken av dem ved spaltekirurgi er inkonklusive, med vekt på regionale blokkader (palatal, infraorbital) for å redusere opioidbehovet.

Tilstrekkelig intraoperativ analgesi spiller en nøkkelrolle for postoperativ smerte, siden valg og kvalitet på anestesi direkte påvirker smerteutfall, der opioidbaserte protokoller tradisjonelt har vært hjørnesteinen i anestesibehandlingen i denne sammenhengen.

Med utvikling av regionale teknikker har opioidfrie protokoller oppstått, som kombinerer ulike legemidler for å redusere bivirkninger og øke sikkerheten. Deksmedetomidin, ketamin, magnesiumsulfat og NSAIDs danner ryggraden i denne tilnærmingen.

Ketamin er et vel etablert anestetikum med analgetiske og sedative effekter, og opprettholder kardiovaskulær stabilitet og respirasjonsfunksjon med bronkodilaterende effekter. Metaanalyser bekrefter at rasjonell bruk av NSAIDs, paracetamol og ketamin gir effektiv analgesi med minimale bivirkninger, noe som gjør opioidfri farmakoterapi spesielt nyttig i pediatrisk anestesi. Nyere studier antyder at ketamin og deksmedetomidin reduserer opioidbehovet.

Deksmedetomidin er en α2-agonist med uttalte sedative og analgetiske effekter. Det gir hemodynamisk stabilitet og en gunstig sikkerhetsprofil (ingen respirasjonsdepresjon, redusert PONV) og har forebyggende effekt på EA/ED.

Studier hos barn som gjennomgår ganespaltekirurgi har bekreftet hemodynamisk stabilitet og redusert forekomst av EA. PROSPECT-retningslinjer anbefaler bruken som tillegg til regionale blokkader eller intravenøst, mens opioider forblir reservert for redningsterapi. Selv om det ikke alltid er overlegent, anbefales det som et verdifullt middel i forebygging av EA/ED, spesielt innenfor en multimodal tilnærming.

________________________________________

Mål Primære utfall

1. Postoperativ smerteintensitet vil bli vurdert med Children and Infants Postoperative Pain Scale (CHIPPS). Skårefra 0 til 10, hvor høyere skår indikerer mer alvorlig smerte. Vurderinger utføres 5 minutter, 15 minutter, 1 time, 2 timer, 12 timer og 24 timer etter ekstubasjon. En skår ≥4 indikerer klinisk signifikant smerte.

2. Forekomst av oppvåkningsagitasjon vil bli vurdert med PAEDS-skalaen og Cravero-skalaen 5 minutter, 15 minutter, 1 time og 2 timer etter ekstubasjon. Verdier ≥12 for PAEDS og ≥4 for Cravero indikerer klinisk signifikant agitasjon.

   Sekundære utfall

3. Peroperativt stressrespons vurdert ved serumkortisolnivåer målt før administrasjon av intravenøse anestetika og før oppvåkning.
4. Peroperativt stressrespons vurdert ved serum alfa-amylase nivåer målt før administrasjon av intravenøse anestetika og før oppvåkning.
5. Peroperativt stressrespons vurdert ved serumnevropeptid Y nivåer målt før administrasjon av intravenøse anestetika og før oppvåkning.

6. Forekomst av postoperative uønskede hendelser inkludert kvalme, oppkast, kløe, forstoppelse, respirasjonsdepresjon og endret bevissthet innen 24 timer postoperativt.

   ________________________________________

Studiedeltakere Studiet vil inkludere 90 barn i alderen 3 måneder til 7 år med leppe- og/eller ganespalte. Deltakerne rekrutteres ved poliklinikken for misdannelser og deformiteter i kjeve og ansikt, Universitetssykehuset Dubrava, og fordeles i to grupper på 45 barn.

Gruppe O (opioidgruppe): fentanyl Gruppe NO (opioidfri gruppe): ketamin og deksmedetomidin Begge grupper vil også motta propofol, vecuronium, sevofluran og lystgass.

Inklusjonskriterier: ASA I-II, kroppsvekt >5 kg, alder ≥3 måneder (for cheiloplastikk) eller ≥9 måneder (for palatoplastikk), hemoglobin >100 g/L.

Eksklusjonskriterier: ASA III-IV, kroppsvekt <5 kg, uhensiktsmessig alder, hemoglobin <100 g/L, akutt sykdom, luftveisinfeksjon eller vaksinasjon innen 2 uker, behov for peroperativ intensivbehandling.

________________________________________ Materialer og metoder

Postoperativ smerte og agitasjon vil bli vurdert ved bruk av observasjonsskalaer og objektive biomarkører.

1. Indirekte vurdering via observasjonsskalaer

1.1. Smerteskala

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

CHIPPS-skalaen er en validert skala brukt for vurdering av postoperativ smerte hos spedbarn og barn. Den er basert på atferdsobservasjon og inkluderer fem kategorier skåret fra 0 til 2:

Gråt:

0 - ingen

1 - stønning/knirking 2 - vedvarende, kraftig gråt

Mimikk:

0 - avslappet/smilende

1. - grimase
2. - uttalt grimase

Kroppsstilling:

0 - avslappet

1. - variabel/rastløs
2. - stiv/buet

Benstilling:

0 - avslappet

1. - rastløs
2. - bøyd/stram

Motorisk rastløshet:

0 - rolig

1. - moderat rastløshet
2. - uttalt rastløshet Total skår varierer fra 0 til 10; verdier ≥4 indikerer klinisk signifikant smerte.

1.2. Skalaer for oppvåkningsagitasjon Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale (PAEDS) er den eneste skalaen som er formelt validert for vurdering av oppvåkningsagitasjon hos barn. Den har imidlertid flere viktige begrensninger: resultatene er ofte falskt positive, den er ikke ideell for barn under 2 år, og vurderingspunktantallet gjør den mindre praktisk for rask klinisk bruk.

Cravero-skalaen er ikke formelt validert, men er derimot mer brukt i daglig praksis på grunn av sin enkelhet, hastighet og bedre kliniske anvendelighet. Den anses generelt som mer praktisk og i mange tilfeller mer nøyaktig for å skille agitasjon fra andre postoperative tilstander.

Av disse grunnene vil begge skalaene bli brukt i denne studien for å kombinere deres respektive styrker og gi en mer omfattende og pålitelig vurdering av oppvåkningsagitasjon.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

PAEDS-skalaen er et validert observasjonsverktøy brukt for vurdering av oppvåkningsdelirium hos barn etter generell anestesi. Den er basert på atferdsobservasjon og inkluderer fem elementer skåret fra 0 til 4:

Øyekontakt med omsorgsperson:

0 - oppretter øyekontakt

1. - redusert øyekontakt
2. - varierende øyekontakt
3. - sjelden øyekontakt
4. - ingen øyekontakt

Målrettede handlinger:

0 - passende handlinger

1. - lett upassende handlinger
2. - moderat upassende handlinger
3. - tydelig upassende handlinger
4. - ingen målrettede handlinger

Oppmerksomhet på omgivelser:

0 - fullt bevisst

1. - lett svekket bevissthet
2. - moderat svekket bevissthet
3. - tydelig svekket bevissthet
4. - ingen bevissthet

Rastløshet:

0 - rolig

1. - mild rastløshet
2. - moderat rastløshet
3. - uttalt rastløshet
4. - alvorlig agitasjon

Utbøttelighet:

0 - lett å trøste

1. - litt vanskelig å trøste
2. - moderat vanskelig å trøste
3. - svært vanskelig å trøste
4. - utrøstelig Totalskåren spenner fra 0 til 20; høyere skår indikerer mer alvorlig oppvåkningsdelirium. Verdier ≥12 anses ofte som klinisk signifikante.

1.2.2. Cravero oppvåkningsagitasjonsskala

Cravero-skalaen brukes for å vurdere postoperativ agitasjon hos barn under oppvåkning fra anestesi og klassifiserer dem i en av fem kategorier i henhold til agitasjonsnivået:

1. - barnet sover, rolig
2. - barnet er våkent, rolig
3. - lett agitert, men kan trøstes
4. - moderat agitert, vanskelig å trøste
5. - kraftig agitert, ukontrollert atferd Verdier ≥4 anses som tegn på klinisk signifikant agitasjon. Skalaen er enkel å bruke, krever ikke ekstra utstyr, og muliggjør rask vurdering av barnets tilstand i den postoperative perioden.

2. Direkte vurdering via bestemmelse av biokjemiske markører Fra 2 ml blod vil nivåer av kortisol, alfa-amylase og nevropeptid Y bestemmes ved forhåndsdefinerte tidspunkter før og etter administrering av anestetika. Disse stoffene frigjøres som en del av den fysiologiske stressresponsen på postoperativ smerte og vil bli brukt til å objektivt vurdere effekten av anestesiprotokollene.

CLIA-metoden vil bli brukt til kvantitativ bestemmelse av kortisol og amylase.

ELISA (BT LAB) vil bli brukt til kvantitativ bestemmelse av nevropeptid Y. Etter sentrifugering vil serumprøver samles og lagres ved -80 °C inntil analyse.

3. Postoperative komplikasjoner Forekomst av kvalme, oppkast, kløe, forstoppelse, respirasjonsdepresjon og endret bevissthet vil bli registrert de første 24 timene postoperativt.

________________________________________ Statistisk analyse Utvalgsstørrelsen ble bestemt ved styrkeanalyse: antatt en effektstørrelse på 0,6, et signifikansnivå (α) på 0,05 og statistisk styrke (1-β) på 0,80, ble det nødvendige minimum på 45 deltakere per gruppe (totalt 90 deltakere) beregnet, og vil sikre tilstrekkelig statistisk styrke og pålitelighet for å oppdage forskjeller mellom grupper.

Statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av MedCalc-programvare. Før bruk av inferensielle statistiske metoder, vil normalfordeling av data bli vurdert med Kolmogorov-Smirnov-test. For sammenligning av to uavhengige grupper vil Student's t-test bli brukt for normalfordelte data, mens Mann-Whitney U-test vil bli brukt for data som ikke oppfyller normalitetsantakelsen. For sammenligning av gjentatte målinger og longitudinelle data, vil repeated measures ANOVA bli brukt for normalfordelte data, og Kruskal-Wallis-test for ikke-normalfordelte data.

Korrelasjon mellom variabler vil bli analysert med Pearson-korrelasjonskoeffisient (parametriske data) og Spearman-rangkorrelasjonskoeffisient (ikke-parametriske data).

Multivariat regresjonsanalyse vil bli utført for å identifisere uavhengige prediktorer, og prediksjonsevnen for hver variabel vil bli evaluert med ROC-analyse, inkludert areal under kurven (AUC). Statistisk signifikante verdier settes til p < 0,05. Alle resultater vil bli presentert med korresponderende p-verdier, konfidensintervaller og effektstørrelser der det er relevant.

________________________________________

Studieplan

Én kirurg og én anestesilege vil være involvert i studien. Et barn vil bli inkludert i studien hvis inklusjonskriteriene er oppfylt og foreldrene signerer informert samtykke. Alle barn vil gjennomgå det kirurgiske inngrepet samtidig i morgenperioden, for å unngå potensiell innvirkning av ulike kortisoldøgnsrytmer på laboratorieresultater.

Etter premedikasjon med intramuskulær injeksjon av midazolam (1 mg/kg) og atropin (0,012 mg/kg), på operasjonsstuen, mens de får sevofluran til sedasjon og intravenøs kanyle plasseres for invasiv blodtrykksmåling tas det første blodprøven.

I påvente av innledning vil 02-behandling bli gitt. Når MAC-nivået er nådd og selve innledningen påbegynnes gis disse dosene; denne prosedyren gis derfor initialt innledningsvis til alle. En intravenøs kanylo-plass vil ved dette punktet settes for videre blodprøvetaking. Pas de blodprøver: baseline., og at de forblir preoperative samt videre tolkes.