Effect van opioïdevrije versus opioïdegebaseerde anesthesie op postoperatieve pijn opwindingsagressie bij kinderen die een gespleten gehemelteoperatie ondergaan

Inleiding tot het probleem van orofaciale spleten

Volgens onderzoek wordt er wereldwijd jaarlijks één kind met een orofaciale spleet (lip, verhemelte of beide) geboren per 700 tot 1500 levendgeborenen, waardoor spleten de meest voorkomende aangeboren malformaties zijn. De oorzaken zijn niet volledig bekend en worden beschouwd als het gevolg van multifactoriële invloeden, waaronder erfelijkheid, mutaties en teratogenen, evenals verschillende chromosomale afwijkingen. Tot op heden zijn ten minste 275 van dergelijke syndromen beschreven, waaronder Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge en Van der Woude-syndromen.

Spleten betekenen niet alleen een cosmetisch defect, maar ook verstoringen in spraak, gehoor, gebit, voeding en soms extra malformaties. Cognitieve vermogens zijn niet aangetast, maar psychosociale implicaties hebben een significante invloed op de kwaliteit van leven, vooral omdat de behandeling van spleten multidisciplinair, langdurig en kostbaar is.

Het diagnostische en behandelingsproces omvat al prenataal gynaecologen, genetici en kaakchirurgen, en na de geboorte neonatologen, anesthesiologen en tal van andere specialisten. Anesthesie bij kinderen met orofaciale spleten vereist extra voorzichtigheid vanwege anatomische en fysiologische specificiteiten. Door orgaanimmaturiteit verschillen farmacodynamiek en farmacokinetiek, worden geneesmiddelen anders gemetaboliseerd en moeten doses individueel worden aangepast op basis van leeftijd en lichaamsgewicht.

Luchtwegbeoordeling is vaak moeilijk door gebrek aan medewerking, maar een hogere incidentie van moeilijke intubatie moet worden verwacht bij cleftpatiënten, vooral bij syndromale kinderen. Risicofactoren zijn leeftijd onder 1 jaar, laag lichaamsgewicht, hoge ASA- en Mallampati-scores en Pierre Robin-sequentie. Syndromale spleten gaan in 5-80% van de gevallen gepaard met cardiomyopathieën, wat het anesthesierisico aanzienlijk verhoogt.

Reacties van kinderen gaan vaak gepaard met stress en huilen, wat het risico op laryngospasme en bronchospasme vergroot. Voorbereiding van het kind, aanwezigheid van de ouders en effectieve premedicatie zijn sleutelfactoren voor veiligheid en vermindering van complicaties bij pediatrische patiënten.

De volgende twee onderwerpen vertegenwoordigen twee grote uitdagingen in kindanesthesie, en de huidige studie richt zich specifiek op beide.

1. Postoperatieve agitatie en ontwakingsdelirium

   Na ontwaken uit anesthesie kunnen kinderen ontwakingsagitatie (EA) of ontwakingsdelirium (ED) ontwikkelen, gekenmerkt door rusteloosheid, huilen en desoriëntatie. ED is intenser en kan hallucinaties omvatten, terwijl EA ook kan leiden tot onbedoeld zelfverwonding. Langetermijngevolgen kunnen gedragsstoornissen omvatten zoals nachtmerries, enuresis en verlatingsangst.

   De incidentie van EA/ED bij kinderen kan oplopen tot 80%, vooral bij kleuters, jongens, en bij kaakchirurgie en KNO-ingrepen. Risicofactoren zijn onder andere preoperatieve angst en het gebruik van inhalatie-anesthetica.

   Agitatie kan overlappen met de aanwezigheid van pijn en kan dienen als indirecte indicator, net zoals pijn EA kan uitlokken. Differentiatie tussen deze twee entiteiten is vaak moeilijk door gebrek aan duidelijke feedback. Als de oorzaak onduidelijk is, moet het kind worden behandeld alsof pijn de onderliggende oorzaak van agitatie is.

   Voor de diagnose van EA/ED zijn er verschillende klinische beoordelingsschalen voor kinderen (PAEDS, Cravero, Watcha-schaal...). Helaas is er geen specifieke therapie voor EA/ED. In de klinische praktijk omvat de behandeling vooral analgesie met niet-steroïde analgetica en niet-farmacologische maatregelen zoals voorbereiding, communicatie en afleiding, terwijl farmacologische interventies vooral worden toegepast op intensive care-afdelingen.

   Aangezien er geen etiologische therapie is, ligt de nadruk op preventie. Het doel is het vroegtijdig identificeren van risicokinderen en het plannen van totale intraveneuze anesthesie met voorkeur voor propofol boven inhalatie-anesthesie.

   Recente studies hebben aangetoond dat ketamine en dexmedetomidine effectief zijn. In de afgelopen jaren zijn verschillende doseringen, combinaties en toedieningstijdstippen onderzocht. Resultaten zijn tegenstrijdig: sommige studies bevestigen een vermindering van EA, terwijl andere geen duidelijk voordeel tonen ten opzichte van andere anesthetica.

2. Pediatrische postoperatieve pijn en pijnbehandeling

Pijnbehandeling bij kinderen is complex vanwege communicatiebeperkingen, en gebrek aan feedback bemoeilijkt zowel beoordeling als behandeling. Bij jongere kinderen worden observationele schalen zoals FLACC en CHIPPS gebruikt, terwijl bij oudere kinderen zelfrapportageschalen (Wong-Baker, VAS) kunnen worden toegepast. FLACC omvat vijf categorieën, terwijl CHIPPS extra motorische parameters bevat. Beide schalen zijn bewezen betrouwbaarder dan fysiologische indicatoren voor pijnbeoordeling.

Net als bij EA/ED worden zowel niet-farmacologische als farmacologische methoden gebruikt. Niet-farmacologische methoden worden aanbevolen in beide edities van de ESPA-richtlijnen en omvatten afleiding, muziek en voorlichting aan ouders.

Farmacologische behandeling moet een multimodaal aanpak volgen: paracetamol en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen vormen de basis voor milde tot matige pijn, terwijl opioïden zijn gereserveerd voor ernstige pijn. Hoewel effectief, zijn opioïden geassocieerd met risico's zoals ademhalingsdepressie, misselijkheid en afhankelijkheid, en worden daarom postoperatief steeds vaker alleen gebruikt als reddingstherapie. Studies naar het gebruik ervan bij splijtingschirurgie zijn niet sluitend, met nadruk op regionale blokkades (palatinaal, infraorbitaal) om de opioïdenbehoefte te verminderen.

Adequate intraoperatieve analgesie speelt een sleutelrol in postoperatieve pijn, aangezien de keuze en kwaliteit van anesthesie direct van invloed zijn op pijnuitkomsten, waarbij opioïde-gebaseerde protocollen traditioneel de hoeksteen vormen van anesthesiologisch beheer in deze context.

Met de ontwikkeling van regionale technieken zijn opioïde-vrije protocollen ontstaan, die verschillende geneesmiddelen combineren om bijwerkingen te verminderen en de veiligheid te verhogen. Dexmedetomidine, ketamine, magnesiumsulfaat en NSAID's vormen de ruggengraat van deze aanpak.

Ketamine is een goed ingeburgerd anestheticum met analgetische en sederende effecten, dat cardiovasculaire stabiliteit en ademhalingsfunctie handhaaft met bronchusverwijdende effecten. Meta-analyses bevestigen dat rationeel gebruik van NSAID's, paracetamol en ketamine effectieve analgesie mogelijk maakt met minimale bijwerkingen, waardoor opioïde-vrije farmacotherapie bijzonder waardevol is in kindanesthesie. Recente studies suggereren dat ketamine en dexmedetomidine de opioïdenbehoefte verminderen.

Dexmedetomidine is een α2-agonist met uitgesproken sederende en analgetische effecten. Het biedt hemodynamische stabiliteit en een gunstig veiligheidsprofiel (geen ademhalingsdepressie, verminderde PONV) en vertoont preventieve effecten op EA/ED.

Studies bij kinderen die een verhemeltespleetcorrectie ondergingen, bevestigden hemodynamische stabiliteit en een verminderde incidentie van EA. PROSPECT-richtlijnen bevelen het gebruik aan als aanvulling op regionale blokkades of intraveneus, terwijl opioïden gereserveerd blijven voor reddingstherapie. Hoewel niet altijd superieur, wordt het aanbevolen als een waardevol middel bij de preventie van EA/ED, vooral binnen een multimodale aanpak.

________________________________________

Doelstellingen Primaire Uitkomsten

1. Het niveau van postoperatieve pijnintensiteit zal worden beoordeeld met de Children and Infants Postoperative Pain Scale (CHIPPS). Scores variëren van 0 tot 10, waarbij hogere scores duiden op ernstigere pijn. Beoordelingen worden uitgevoerd op 5 minuten, 15 minuten, 1 uur, 2 uur, 12 uur en 24 uur na extubatie. Een score ≥4 duidt op klinisch significante pijn.

2. Aanwezigheid van ontwakingsagitatie zal worden beoordeeld door de PAEDS-schaal en de Cravero-schaal op 5 minuten, 15 minuten, 1 uur en 2 uur na extubatie. Waarden ≥12 voor PAEDS en ≥4 voor Cravero duiden op klinisch significante agitatie.

   Secundaire Uitkomsten

3. Perioperatieve stressrespons beoordeeld door serumcortisolspiegels gemeten vóór toediening van intraveneuze anesthetica en vóór ontwaken uit anesthesie.
4. Perioperatieve stressrespons beoordeeld door serumalpha-amylasespiegels gemeten vóór toediening van intraveneuze anesthetica en vóór ontwaken uit anesthesie.
5. Perioperatieve stressrespons beoordeeld door serumneuropeptide Y-spiegels gemeten vóór toediening van intraveneuze anesthetica en vóór ontwaken uit anesthesie.

6. Incidentie van postoperatieve bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken, jeuk, constipatie, ademhalingsdepressie en veranderd bewustzijn binnen 24 uur postoperatief.

   ________________________________________

Deelnemers De studie zal 90 kinderen omvatten in de leeftijd van 3 maanden tot 7 jaar met een gespleten lip en/of verhemelte. Deelnemers zullen worden geworven op de Polikliniek voor Malformaties en Deformiteiten van de Kaken en het Gezicht, Universitair Ziekenhuis Dubrava, en verdeeld in twee groepen van 45 kinderen.

Groep O (opioïdengroep): fentanyl Groep NO (opioïde-vrije groep): ketamine en dexmedetomidine Beide groepen krijgen ook propofol, vecuronium, sevofluraan en lachgas.

Inclusiecriteria: ASA I-II, lichaamsgewicht >5 kg (10 lbs), leeftijd ≥3 maanden (voor cheiloplastiek) of ≥9 maanden (voor palatoplastiek), hemoglobine >100 g/L.

Exclusiecriteria: ASA III-IV, lichaamsgewicht <5 kg (10 lbs), ongepaste leeftijd, hemoglobine <100 g/L, acute ziekte, luchtweginfectie of vaccinatie binnen 2 weken, behoefte aan perioperatieve intensive care.

________________________________________ Materialen en Methoden

Postoperatieve pijn en agitatie zullen worden beoordeeld met behulp van observationele schalen en objectieve biomarkers.

1. Indirecte beoordeling via observationele schalen

1.1. Pijnschaal

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

CHIPPS-schaal is een gevalideerde schaal voor de beoordeling van postoperatieve pijn bij zuigelingen en kinderen. Het is gebaseerd op gedragsobservatie en omvat vijf categorieën gescoord van 0 tot 2:

Huilen:

0 - geen

1 - kreunen/zeuren 2 - aanhoudend, sterk huilen

Gelaatsuitdrukking:

0 - ontspannen/lachend

1. - grimas
2. - duidelijke grimas

Lichaamshouding:

0 - ontspannen

1. - variabel/rusteloos
2. - stijf/gekromd

Beenpositie:

0 - ontspannen

1. - rusteloos
2. - gebogen/gespannen

Motorische onrust:

0 - kalm

1. - matige onrust
2. - sterke onrust Totale score varieert van 0 tot 10; waarden ≥4 duiden op klinisch significante pijn.

1.2. Ontwakingsagitatieschalen De Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale (PAEDS) is de enige formeel gevalideerde schaal voor de beoordeling van ontwakingsagitatie bij de pediatrische populatie. Het heeft echter enkele belangrijke beperkingen: resultaten zijn vaak vals-positief, het is niet erg geschikt voor kinderen jonger dan 2 jaar, en de meervoudige beoordelingsitems maken het minder praktisch voor snel klinisch gebruik.

Daarentegen wordt de Cravero-schaal, hoewel niet formeel gevalideerd, vaker gebruikt in de dagelijkse praktijk vanwege eenvoud, snelheid en betere klinische toepasbaarheid. Het wordt over het algemeen als praktischer beschouwd en in veel gevallen nauwkeuriger in het onderscheiden van agitatie van andere postoperatieve aandoeningen.

Om deze redenen zullen beide schalen in deze studie worden gebruikt om hun respectievelijke sterke punten te combineren en een uitgebreidere en betrouwbaardere beoordeling van ontwakingsagitatie te bieden.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

PAEDS-schaal is een gevalideerd observationeel hulpmiddel voor de beoordeling van ontwakingsdelirium bij pediatrische patiënten na algemene anesthesie. Het is gebaseerd op gedragsobservatie en omvat vijf items gescoord van 0 tot 4:

Oogcontact met zorgverlener:

0 - maakt oogcontact

1. - verminderd oogcontact
2. - inconsistent oogcontact
3. - maakt zelden oogcontact
4. - geen oogcontact

Doelgerichte acties:

0 - passende acties

1. - enigszins ongepaste acties
2. - matig ongepaste acties
3. - duidelijk ongepaste acties
4. - geen doelgerichte acties

Besef van de omgeving:

0 - volledig bewust

1. - licht verminderd besef
2. - matig verminderd besef
3. - duidelijk verminderd besef
4. - geen besef

Rusteloosheid:

0 - kalm

1. - milde rusteloosheid
2. - matige rusteloosheid
3. - duidelijke rusteloosheid
4. - ernstige agitatie

Ontroostbaarheid:

0 - gemakkelijk te troosten

1. - enigszins moeilijk te troosten
2. - matig moeilijk te troosten
3. - zeer moeilijk te troosten
4. - ontroostbaar Totale score varieert van 0 tot 20; hogere scores duiden op ernstiger ontwakingsdelirium. Waarden ≥10-12 worden algemeen als klinisch significant beschouwd.

1.2.2. Cravero Emergentie Agitatie Schaal

De Cravero-schaal wordt gebruikt om postoperatieve agitatie bij kinderen tijdens het ontwaken uit anesthesie te beoordelen en classificeert dit in een van vijf categorieën op basis van het niveau van agitatie:

1. - kind slaapt, rustig
2. - kind wakker, rustig
3. - licht geagiteerd maar troostbaar
4. - matig geagiteerd, moeilijk te troosten
5. - ernstig geagiteerd, ongecontroleerd gedrag Waarden ≥4 worden beschouwd als indicatief voor klinisch significante agitatie. De schaal is eenvoudig te gebruiken, vereist geen extra apparatuur en maakt snelle beoordeling van de toestand van het kind in de postoperatieve periode mogelijk.

2. Directe beoordeling via bepaling van biochemische markers Uit 2 mL bloed worden niveaus van cortisol, alfa-amylase en neuropeptide Y bepaald op vooraf gedefinieerde tijdstippen voor en na toediening van anesthetica. Deze stoffen komen vrij als onderdeel van de fysiologische stressrespons op postoperatieve pijn en zullen worden gebruikt om de effectiviteit van de anesthesieprotocollen objectief te beoordelen.

CLIA-methode zal worden gebruikt voor kwantitatieve bepaling van cortisol en amylase.

ELISA (BT LAB) zal worden gebruikt voor kwantitatieve bepaling van neuropeptide Y. Na centrifugeren worden serummonsters verzameld en bewaard bij -80°C tot analyse.

3. Postoperatieve complicaties Incidentie van misselijkheid, braken, jeuk, constipatie, ademhalingsdepressie en veranderd bewustzijn wordt geregistreerd in de eerste 24 postoperatieve uren.

________________________________________ Statistische Analyse De steekproefgrootte is bepaald met behulp van poweranalyse: uitgaande van een effectgrootte van 0,6, een significantieniveau (α) van 0,05 en een statistische power (1-β) van 0,80, werd de minimaal vereiste steekproefgrootte berekend op 45 deelnemers per groep (totaal 90 deelnemers), wat voldoende statistische power en betrouwbaarheid garandeert voor het detecteren van verschillen tussen groepen.

Statistische analyse zal worden uitgevoerd met MedCalc-software. Alvorens inferentiële statistische methoden toe te passen, zal de normaliteit van de gegevensdistributie worden beoordeeld met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test. Voor vergelijking tussen twee onafhankelijke groepen zal de Student's t-test worden gebruikt voor normaal verdeelde gegevens, terwijl de Mann-Whitney U-test wordt toegepast voor gegevens die niet aan de normaliteitsveronderstelling voldoen. Voor vergelijking van herhaalde metingen en longitudinale gegevens wordt herhaalde metingen ANOVA gebruikt in het geval van normaal verdeelde gegevens, en de Kruskal-Wallis-test voor niet-normaal verdeelde gegevens.

Correlatie tussen variabelen zal worden geanalyseerd met behulp van Pearson's correlatiecoëfficiënt voor parametrische gegevens en Spearman's rangcorrelatiecoëfficiënt voor niet-parametrische gegevens.

Multivariate regressieanalyse zal worden uitgevoerd om onafhankelijke voorspellers te identificeren, en de diagnostische waarde van individuele variabelen zal worden geëvalueerd met behulp van Receiver Operating Characteristic (ROC)-analyse, inclusief berekening van het Area Under the Curve (AUC). Statistische significantie wordt gesteld op p < 0,05. Alle resultaten worden gepresenteerd met bijbehorende p-waarden, betrouwbaarheidsintervallen en effectmaten waar van toepassing.

________________________________________

Studieplan

Bij de studie zijn één chirurg en één anesthesioloog betrokken. Een kind wordt in de studie opgenomen als aan de inclusiecriteria wordt voldaan en de ouders een geïnformeerde toestemming ondertekenen. Alle kinderen ondergaan de chirurgische ingreep op hetzelfde tijdstip, in de ochtendperiode, waardoor de mogelijke invloed van verschillende circadiaanse ritmes van cortisol op laboratoriumresultaten wordt vermeden.

Na premedicatie met een intramusculaire injectie van midazolam (1 mg/kg) en atropine (0,012 mg/kg), wordt in de operatiekamer, na sedatie met sevofluraan, een intraveneuze canule geplaatst, waardoor traumatisering van het kind vanwege de pijnlijke aard van de procedure wordt vermeden. Op dat moment wordt het eerste bloedmonster afgenomen voor bepaling van cortisol, alfa-amylase en neuropeptide Y.

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van twee groepen met behulp van een computergegenereerde lijst van willekeurige getallen met toewijzing in een 1:1-verhouding, en de toewijzingsvolgorde wordt vooraf bepaald en verzegeld in genummerde enveloppen, die onmiddellijk voor de inductie van anesthesie worden geopend. Op deze manier wordt objectiviteit gewaarborgd en de mogelijkheid van bias verminderd. Vanwege de principes van ethisch gedrag in een uiterst gevoelige populatie van pasgeborenen, en om te allen tijde controle over alle gebeurtenissen in de studie te behouden en maximale veiligheid van het kind te garanderen, zal de promovendus niet geblindeerd zijn voor het type protocol dat de patiënt krijgt.

De eerste groep krijgt fentanyl (5 mcg/kg), propofol (4 mg/kg) en vecuronium (0,1 mg/kg), terwijl de tweede groep ketamine (1 mg/kg), propofol en vecuronium in dezelfde doses, en dexmedetomidine in continu infuus (1→0,4 mcg/kg/uur) krijgt. Anesthesie wordt uitgevoerd met endotracheale intubatie en standaard monitoring van vitale functies (bloeddruk, pols, ECG, perifere zuurstofsaturatie - SpO₂, eind-tidale CO₂ - etCO₂). Voor onderhoud van anesthesie wordt een mengsel van O₂/N₂O en sevofluraan gebruikt. Kinderen krijgen antibiotica- en anti-oedemaprofylaxe.

Aan het begin van de procedure infiltreert de chirurg de operatieplaats bij alle kinderen met een commercieel voorgemengde combinatie van het lokale anestheticum lidocaïne en adrenaline, gedoseerd op basis van lichaamsgewicht (5 mg/kg).

Tegen het einde van de operatie wordt analgesie toegediend met intraveneus paracetamol, met toevoeging van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. Vóór ontwaken wordt het tweede bloedmonster afgenomen. Pijnbeoordeling wordt uitgevoerd op 5 minuten, 15 minuten, 1 uur, 2 uur, 12 uur en 24 uur na extubatie, en agitatiebeoordeling op 5 minuten, 15 minuten, 1 uur en 2 uur na extubatie.

Op de afdeling worden de intensiteit van pijn en agitatie gedurende de volgende 24 uur verder gemonitord. Analgesie wordt regelmatig toegediend, volgens professionele richtlijnen, als een combinatie van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en paracetamol, en indien nodig aangepast. Indien nodig wordt extra analgesie toegediend met intraveneus fentanyl in een dosis van 0,025-0,5 mcg/kg met passende monitoring van het kind.

________________________________________ Verwachte Wetenschappelijke Bijdrage

Het opioïde-vrije protocol is bedoeld om effectieve anesthesie te bieden met verbeterde analgesie, verminderde agitatie, sneller herstel en minder opioïde-gerelateerde bijwerkingen.

De translationele waarde van deze studie ligt in de implementatie van objectieve biomarkers in de klinische praktijk en in het verbeteren van de klinische zorg, evenals het bieden van een basis voor toekomstige regionale richtlijnen.

De bijzondere waarde van deze studie ligt in de subgroep van kinderen die ten minste twee chirurgische ingrepen zullen ondergaan binnen de observatieperiode. Bij deze patiënten wordt elk kind blootgesteld aan beide anesthesieprotocollen in afzonderlijke procedures: eenmaal volgens het willekeurig toegewezen regime en de tweede keer volgens het alternatieve protocol. Op deze manier fungeert elke patiënt als zijn eigen controle, waardoor een nauwkeurigere vergelijking van uitkomsten mogelijk is met een substantiële vermindering van interindividuele variabiliteit. Deze aanpak elimineert grotendeels individuele verschillen zoals leeftijd, lichaamsgewicht, baseline hemodynamische status, individuele gevoeligheid voor anesthetica en analgetica, evenals variabiliteit in stressrespons en pijnperceptie. Een dergelijk ontwerp verhoogt de interne validiteit van de studie en maakt een betrouwbaardere interpretatie van de resultaten mogelijk.