Opioidmentes vs opioid-alapú érzéstelenítés hatása a posztoperatív fájdalomra és az ébredési agitációra ajakhasadék-műtéten áteső gyermekeknél

Bevezetés az orofaciális rések problémájába

Tanulmányok szerint világszerte 700-1500 élveszületésre jut egy orofaciális réssel (ajak-, szájpadhasadék vagy mindkettő) születő gyermek, ami a réseket a leggyakoribb veleszületett rendellenességgé teszi. Az okok nem teljesen ismertek, és multifaktoriális hatások, köztük öröklődés, mutációk, teratogének, valamint különböző kromoszóma-rendellenességek eredményeként tekintendők. Jelenleg legalább 275 ilyen szindrómát írtak le, leggyakrabban a Treacher Collins-, Goldenhar-, DiGeorge- és Van der Woude-szindrómákat.

A rések nem csak esztétikai hibát jelentenek, hanem beszéd-, hallás-, fogazati, táplálási zavarokat, és néha további rendellenességeket is okoznak. A kognitív képességek nem károsodnak, de a pszichoszociális hatások jelentősen rontják az életminőséget, különösen azért, mert a rés kezelése multidiszciplináris, hosszú távú és költséges.

A diagnosztikai és kezelési folyamat szülés előtt nőgyógyászokat, genetikusokat és arc-állcsontsebészeket foglal magában, majd szülés után neonatológusokat, aneszteziológusokat és számos más szakembert. Az orofaciális réssel rendelkező gyermekek érzéstelenítése fokozott óvatosságot igényel az anatómiai és élettani sajátosságok miatt. A szervek éretlensége miatt a farmakodinamika és a farmakokinetika eltérő, a gyógyszerek metabolizmusa más, és az adagokat egyénileg, az életkorhoz és testsúlyhoz kell igazítani.

A légutak felmérése gyakran nehéz az együttműködés hiánya miatt, de a réses betegeknél nagyobb a nehéz intubáció előfordulása, különösen szindrómás gyermekeknél. A kockázati tényezők közé tartozik az 1 éves kor alatti életkor, alacsony testsúly, magas ASA- és Mallampati-pontszám, valamint a Pierre Robin-szekvencia. A szindrómás rések 5-80%-ban társulnak kardiomiopátiákkal, ami jelentősen növeli az érzéstelenítés kockázatát.

A gyermekek reakcióit gyakran kíséri stressz és sírás, ami növeli a laryngospasmus és bronchospasmus kockázatát. A gyermek felkészítése, a szülők jelenléte és a hatékony premedikáció kulcsfontosságú a biztonság szempontjából és a gyermekgyógyászati betegek szövődményeinek csökkentésében.

A következő két kérdés a gyermekaneszteziológia két fő kihívását jelenti, és a jelen tanulmány mindkettőre külön kitér.

1. Posztoperatív agitáció és ébredési delirium

   Az érzéstelenítésből való ébredés után a gyermekeknél ébredési agitáció (EA) vagy ébredési delirium (ED) alakulhat ki, amely nyugtalansággal, sírással és dezorientációval jellemezhető. Az ED intenzívebb és hallucinációkat is tartalmazhat, míg az EA akaratlan önsérüléshez is vezethet. Hosszú távú következmények lehetnek viselkedési zavarok, például rémálmok, enuresis és szeparációs szorongás.

   Az EA/ED előfordulása gyermekeknél akár 80% is lehet, különösen óvodáskorú gyermekeknél, fiúknál, valamint arc-állcsontsebészeti és fül-orr-gégészeti beavatkozásoknál. A kockázati tényezők közé tartozik a preoperatív szorongás és az inhalációs érzéstelenítők használata.

   Az agitáció átfedésben lehet a fájdalom jelenlétével, és annak közvetett indikátoraként szolgálhat, ahogy a fájdalom is kiválthat EA-t. E két entitás megkülönböztetése gyakran nehéz az egyértelmű visszajelzés hiánya miatt. Ha az ok nem tisztázott, a gyermeket úgy kell kezelni, mintha a fájdalom lenne az agitáció kiváltó oka.

   Az EA/ED diagnózisához több klinikai értékelő skála létezik (PAEDS, Cravero, Watcha skála...). Sajnos nincs specifikus terápia az EA/ED-re. A klinikai gyakorlatban a kezelés főként nem szteroid fájdalomcsillapítókkal történő analgéziát és nem gyógyszerészeti intézkedéseket, például felkészítést, kommunikációt és figyelemelterelést foglal magában, míg a farmakológiai beavatkozásokat főként intenzív osztályokon alkalmazzák.

   Mivel nincs etiológiai terápia, a hangsúly a megelőzésen van. A cél a magas kockázatú gyermekek korai azonosítása és teljes intravénás érzéstelenítés tervezése a propofol előnyben részesítésével az inhalációs érzéstelenítéssel szemben.

   Legújabb kutatások kimutatták, hogy a ketamin és a dexmedetomidin hatékony lehet. Az elmúlt évek során különböző dózisokat, kombinációkat és adagolási időpontokat vizsgáltak. Az eredmények ellentmondóak: egyes tanulmányok igazolják az EA csökkenését, míg mások nem mutatnak egyértelmű előnyt más érzéstelenítőkkel szemben.

2. Gyermekgyógyászati posztoperatív fájdalom és fájdalomkezelés

A fájdalomkezelés gyermekeknél összetett a kommunikációs korlátok miatt, és a visszajelzés hiánya megnehezíti mind a felmérést, mind a kezelést. Kisebb gyermekeknél megfigyelési skálákat, például FLACC-ot és CHIPPS-t használnak, míg idősebb gyermekeknél önbevallási skálák (Wong-Baker, VAS) alkalmazhatók. A FLACC öt, a CHIPPS további motoros paramétereket tartalmaz. Mindkét skála megbízhatóbbnak bizonyult, mint a fiziológiai indikátorok a fájdalom felmérésére.

Az EA/ED-hez hasonlóan mind nem gyógyszerészeti, mind farmakológiai módszerek használatosak. A nem farmakológiai módszereket mind az ESPA irányelvek mindkét kiadása ajánlja, és magukban foglalják a figyelemelterelést, a zenét és a szülői oktatást.

A farmakológiai kezelésnek multimodális megközelítést kell követnie: a paracetamol és a nem szteroid gyulladáscsökkentők képezik az alapot enyhe vagy közepes fájdalom esetén, míg az opioidok súlyos fájdalomra vannak fenntartva. Bár hatékonyak, az opioidok olyan kockázatokkal járnak, mint a légzésdepresszió, hányinger és függőség, ezért a posztoperatív időszakban egyre inkább csak mentőterápiaként alkalmazzák őket. A hasadéksebészetben való alkalmazásukra vonatkozó kutatások nem meggyőzőek, a hangsúly a regionális blokádokon (palatális, infraorbitális) van az opioidigény csökkentése érdekében.

A megfelelő intraoperatív analgézia kulcsszerepet játszik a posztoperatív fájdalomban, mivel az érzéstelenítés megválasztása és minősége közvetlenül befolyásolja a fájdalom kimenetelét, az opioid alapú protokollok hagyományosan az érzéstelenítés sarokkövét jelentik ebben az összefüggésben.

A regionális technikák fejlődésével megjelentek az opioidmentes protokollok, amelyek különböző gyógyszereket kombinálnak a mellékhatások csökkentése és a biztonság növelése érdekében. A dexmedetomidin, ketamin, magnézium-szulfát és NSAID-ok képezik ennek a megközelítésnek az alapját.

A ketamin jól bevált érzéstelenítő fájdalomcsillapító és szedatív hatásokkal, fenntartja a szív- és érrendszeri stabilitást és a légzésfunkciót hörgőtágító hatásokkal. Metaanalízisek megerősítik, hogy az NSAID-ok, paracetamol és ketamin ésszerű használata hatékony fájdalomcsillapítást tesz lehetővé minimális mellékhatásokkal, így az opioidmentes gyógyszeres terápia különösen értékes a gyermekaneszteziológiában. A legújabb kutatások szerint a ketamin és a dexmedetomidin csökkenti az opioidigényt.

A dexmedetomidin egy α2-agonista, kifejezett szedatív és fájdalomcsillapító hatásokkal. Hemodinamikai stabilitást és kedvező biztonsági profilt biztosít (nincs légzésdepresszió, csökkentett PONV), és megelőző hatást mutat az EA/ED-vel szemben.

A szájpadhasadék-műtéten áteső gyermekekkel végzett vizsgálatok megerősítették a hemodinamikai stabilitást és az EA csökkent incidenciáját. A PROSPECT irányelvek regionális blokádok kiegészítéseként vagy intravénás alkalmazását ajánlják, míg az opioidok a mentőterápiára vannak fenntartva. Bár nem minden esetben jobb, értékes szerként ajánlott az EA/ED megelőzésében, különösen multimodális megközelítésben.

________________________________________

Célkitűzések Elsődleges végpontok

1. A posztoperatív fájdalomintenzitás szintjét a Gyermek- és Csecsemő Posztoperatív Fájdalom Skála (CHIPPS) segítségével értékelik. A pontszámok 0-tól 10-ig terjednek, a magasabb pontszámok erősebb fájdalmat jeleznek. Az értékelések az extubáció után 5 perccel, 15 perccel, 1 órával, 2 órával, 12 órával és 24 órával történnek. A ≥4 pontszám klinikailag jelentős fájdalmat jelez.

2. Az ébredési agitáció meglétét a PAEDS skála és a Cravero skála segítségével értékelik az extubáció után 5 perccel, 15 perccel, 1 órával és 2 órával. A ≥12 érték a PAEDS és ≥4 a Cravero skála esetén klinikailag jelentős agitációt jelez.

   Másodlagos végpontok

3. Perioperatív stresszválasz a szérum kortizolszint mérésével, a vénás érzéstelenítők beadása előtt és az érzéstelenítésből való ébredés előtt.
4. Perioperatív stresszválasz a szérum alfa-amiláz szint mérésével, a vénás érzéstelenítők beadása előtt és az érzéstelenítésből való ébredés előtt.
5. Perioperatív stresszválasz a szérum neuropeptid Y szint mérésével, a vénás érzéstelenítők beadása előtt és az érzéstelenítésből való ébredés előtt.

6. A posztoperatív nemkívánatos események előfordulása, ideértve a hányingert, hányást, pruritust, székrekedést, légzésdepressziót és megváltozott tudatállapotot a műtétet követő 24 órán belül.

   ________________________________________

Résztvevők A vizsgálatba 90, 3 hónapos és 7 éves kor közötti, ajak- és/vagy szájpadhasadékkal rendelkező gyermeket vonnak be. A résztvevőket az Egyetemi Kórház Dubrava Arc- és Állcsontsebészeti Malformációs és Deformitási Ambulanciáján toborozzák, és két csoportra osztják, egyenként 45 gyermekkel.

O csoport (opioid csoport): fentanil NO csoport (opioidmentes csoport): ketamin és dexmedetomidin Mindkét csoport kap propofolt, vecuroniumot, sevofluránt és dinitrogén-oxidot is.

Beválasztási kritériumok: ASA I-II, >5 kg (10 font) testsúly, ≥3 hónapos életkor (cheiloplasztika esetén) vagy ≥9 hónapos (palatoplasztika esetén), >100 g/l hemoglobin.

Kizárási kritériumok: ASA III-IV, <5 kg (10 font) testsúly, nem megfelelő életkor, <100 g/l hemoglobin, akut betegség, légúti fertőzés vagy védőoltás az elmúlt 2 héten belül, perioperatív intenzív ellátás szükségessége.

________________________________________ Anyagok és módszerek

A posztoperatív fájdalmat és agitációt megfigyelési skálák és objektív biomarkerek segítségével értékelik.

1. Közvetett értékelés megfigyelési skálákkal

1.1. Fájdalom skála

CHIPPS (Gyermek- és Csecsemő Posztoperatív Fájdalom Skála)

A CHIPPS skála egy validált eszköz, amelyet csecsemők és gyermekek posztoperatív fájdalmának felmérésére használnak. A viselkedés megfigyelésén alapul, és öt, 0-tól 2-ig pontozott kategóriát foglal magában:

Sírás: 0 - nincs 1 - nyögés/nyöszörgés 2 - tartós, erős sírás

Arc kifejezése: 0 - ellazult/mosolygó 1 - fintor 2 - kifejezett fintor

Törzs helyzete: 0 - ellazult 1 - változó/nyugtalan 2 - merev/ívben hátra

Láb helyzete: 0 - ellazult 1 - nyugtalan 2 - behajlított/feszült

Motoros nyugtalanság: 0 - nyugodt 1 - mérsékelt nyugtalanság 2 - markáns nyugtalanság

Összpontszám 0-10 között; a ≥4 érték klinikailag jelentős fájdalmat jelez.

1.2. Ébredési agitáció skálák A Gyermek Aneszteziológiai Ébredési Delírium Skála (PAEDS) az egyetlen formálisan validált skála a gyermekpopuláció ébredési agitációjának értékelésére. Azonban számos fontos korlátja van: az eredmények gyakran hamis pozitívak, nem túl kényelmes a 2 év alatti gyermekek számára, és több értékelési tétele kevésbé praktikussá teszi a gyors klinikai használatra.

Ezzel szemben a Cravero skála, bár nincs formálisan validálva, a mindennapi gyakorlatban gyakrabban használt egyszerűsége, gyorsasága és jobb klinikai alkalmazhatósága miatt. Általában praktikusabbnak és sok esetben pontosabbnak tartják más posztoperatív állapotoktól való megkülönböztetésben.

Ezen okok miatt a vizsgálatban mindkét skálát használni fogják, hogy kombinálják erősségeiket, és átfogóbb, megbízhatóbb értékelést biztosítsanak az ébredési agitációról.

1.2.1. PAED (Gyermek Aneszteziológiai Ébredési Delírium)

A PAEDS skála egy validált megfigyelési eszköz, amelyet az általános érzéstelenítés utáni ébredési delírium felmérésére használnak gyermekbetegeknél. A viselkedés megfigyelésén alapul, és öt, 0-tól 4-ig pontozott tételt foglal magában:

Szemkontaktus a gondozóval: 0 - felveszi a szemkontaktust 1 - csökkent szemkontaktus 2 - inkonzisztens szemkontaktus 3 - ritkán vesz fel szemkontaktust 4 - nincs szemkontaktus

Céltudatos cselekvések: 0 - megfelelő cselekvések 1 - enyhén nem megfelelő cselekvések 2 - közepesen nem megfelelő cselekvések 3 - jelentősen nem megfelelő cselekvések 4 - nincsenek céltudatos cselekvések

Környezet tudata: 0 - teljesen tudatos 1 - enyhén csökkent tudatosság 2 - közepesen csökkent tudatosság 3 - jelentősen csökkent tudatosság 4 - nincs tudatosság

Nyugtalanság: 0 - nyugodt 1 - enyhe nyugtalanság 2 - mérsékelt nyugtalanság 3 - markáns nyugtalanság 4 - súlyos agitáció

Vigasztalhatatlanság: 0 - könnyen vigasztalható 1 - kissé nehéz vigasztalni 2 - közepesen nehéz vigasztalni 3 - nagyon nehéz vigasztalni 4 - vigasztalhatatlan

Összpontszám 0-20 között; a magasabb pontszámok súlyosabb ébredési delíriumot jeleznek. A ≥10-12 értékeket általában klinikailag jelentősnek tekintik.

1.2.2. Cravero ébredési agitációs skála

A Cravero skála a gyermekek érzéstelenítésből való ébredés során fellépő posztoperatív agitáció felmérésére szolgál, és az agitáció szintje szerint öt kategóriába sorolja: 1 - gyermek alszik, nyugodt 2 - gyermek ébren van, nyugodt 3 - enyhén agitált, de vigasztalható 4 - közepesen agitált, nehezen vigasztalható 5 - súlyosan agitált, kontrollálatlan viselkedés

A ≥4 érték klinikailag jelentős agitációt jelez. A skála könnyen használható, nem igényel további felszerelést, és lehetővé teszi a gyermek állapotának gyors felmérését a posztoperatív időszakban.

2. Közvetlen értékelés biokémiai markerek meghatározásával 2 ml vérből meghatározzák a kortizol, alfa-amiláz és neuropeptid Y szintjét előre meghatározott időpontokban az érzéstelenítők beadása előtt és után. Ezek a vegyületek a posztoperatív fájdalomra adott fiziológiás stresszválasz részeként szabadulnak fel, és az érzéstelenítési protokollok hatékonyságának objektív értékelésére szolgálnak.

A kortizol és amiláz kvantitatív meghatározására CLIA módszert használnak.

A neuropeptid Y kvantitatív meghatározására ELISA-t (BT LAB) használnak. Centrifugálás után a szérum mintákat összegyűjtik és -80°C-on tárolják az elemzésig.

3. Posztoperatív szövődmények A hányinger, hányás, pruritus, székrekedés, légzésdepresszió és megváltozott tudatállapot előfordulását az első 24 posztoperatív órában rögzítik.

________________________________________ Statisztikai elemzés A minta méretét teljesítményelemzéssel határozták meg: 0,6-os hatásméretet, 0,05-ös szignifikancia szintet (α) és 0,80-as statisztikai erőt (1-β) feltételezve a minimálisan szükséges mintaméret 45 résztvevőt tett ki csoportonként (összesen 90 résztvevő), ami elegendő statisztikai erőt és megbízhatóságot biztosít a csoportok közötti különbségek kimutatásához.

A statisztikai elemzés a MedCalc szoftver segítségével történik. A következtető statisztikai módszerek alkalmazása előtt az adatok eloszlásának normalitását a Kolmogorov-Szmirnov-teszttel értékelik. Két független csoport összehasonlításához normál eloszlású adatok esetén Student-féle t-próbát, normális eloszlást nem mutató adatok esetén Mann-Whitney U-tesztet alkalmaznak. Ismételt mérések és longitudinális adatok összehasonlításához normál eloszlású adatok esetén ismételt méréses ANOVA-t, nem normális eloszlású adatok esetén Kruskal-Wallis-tesztet alkalmaznak.

A változók közötti korrelációt paraméteres adatok esetén Pearson-féle korrelációs koefficienssel, nem paraméteres adatok esetén Spearman-féle rangkorrelációval elemzik.

Multivariációs regressziós elemzést végeznek a független prediktorok azonosítására, és az egyes változók diagnosztikus értékét Receiver Operating Characteristic (ROC) elemzéssel értékelik, beleértve a görbe alatti terület (AUC) számítását. A statisztikai szignifikancia szintje p < 0,05. Minden eredményt a megfelelő p-értékekkel, konfidencia intervallumokkal és adott esetben hatásmértékekkel mutatnak be.

________________________________________

Tanulmány Terv

A vizsgálatban egy sebész és egy aneszteziológus vesz részt. Egy gyermek akkor kerül be a vizsgálatba, ha teljesíti a beválasztási kritériumokat, és a szülők aláírják a tájékozott hozzájárulást. Az összes gyermek műtéti beavatkozására ugyanabban az időpontban, a reggeli órákban kerül sor, ezzel elkerülve a különböző cirkadián ritmusok lehetséges hatását a laboreredményekre.

A midazolám (1 mg/kg) és atropin (0,012 mg/kg) intramuszkuláris injekció formájában történő premedikációja után, a műtőben, a sevoflurános szedációt követően intravénás kanült helyeznek el, ezzel elkerülve a gyermek traumatizálását az eljárás fájdalmas jellege miatt. Ekkor veszik az első vérmintát a kortizol, alfa-amiláz és neuropeptid Y meghatározásához.

A betegeket véletlenszerűen besorolják a két csoport egyikébe számítógép által generált véletlenszám-lista segítségével 1:1 arányú allokációval, a besorolási sorrend előre meghatározott és lezárt, számozott borítékokban van, amelyeket közvetlenül az érzéstelenítés indukciója előtt nyitnak ki. Ezzel biztosítják az objektivitást és csökkentik a torzítás lehetőségét. Az újszülöttek rendkívül érzékeny populációjában végzett etikai magatartás elvei miatt, valamint annak érdekében, hogy folyamatosan ellenőrizni lehessen a vizsgálat összes eseményét, és biztosítsák a gyermek maximális biztonságát, a doktorandusz nem lesz vak a kapott protokoll típusára.

Az első csoport fentanilt (5 mcg/kg), propofolt (4 mg/kg) és vecuroniumot (0,1 mg/kg) kap, míg a második csoport ketamint (1 mg/kg), propofolt és vecuroniumot ugyanilyen dózisban, valamint dexmedetomidint folyamatos infúzió formájában (1→0,4 mcg/ttkg/óra). Az érzéstelenítést endotracheális intubációval és a vitális funkciók standard monitorozásával (vérnyomás, pulzus, EKG, perifériás oxigéntelítettség - SpO₂, végszéndioxid - etCO₂) végzik. Az érzéstelenítés fenntartásához O₂/N₂O és sevoflurán keverékét használják. A gyermekek antibiotikum- és ödémaellenes profilaxisban részesülnek.

Az eljárás kezdetén a sebész minden gyermeknél beszűri a műtéti területet egy kereskedelmi forgalomban előre elkészített lidokain és adrenalin helyi érzéstelenítő kombinációval, testsúly szerint adagolva (5 mg/kg).

A műtét vége felé intravénás paracetamollal adnak fájdalomcsillapítást, nem szteroid gyulladáscsökkentők hozzáadásával. Az ébredés előtt veszik a második vérmintát. A fájdalom értékelése az extubáció után 5 perccel, 15 perccel, 1 órával, 2 órával, 12 órával és 24 órával, az agitáció értékelése az extubáció után 5 perccel, 15 perccel, 1 órával és 2 órával történik.

Az osztályon a fájdalom és agitáció intenzitásának monitorozása a következő 24 órában folytatódik. A fájdalomcsillapítást rendszeresen, a szakmai irányelvek szerint, nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) és paracetamol kombinációjaként adják, és szükség szerint módosítják. Ha szükséges, további fájdalomcsillapítást intravénás fentanillal adnak 0,025-0,5 mcg/kg dózisban a gyermek megfelelő monitorozásával.

________________________________________ Várható tudományos hozzájárulás

Az opioidmentes protokoll célja, hogy hatékony érzéstelenítést biztosítson jobb fájdalomcsillapítással, csökkentett agitációval, gyorsabb felépüléssel és kevesebb opioidokkal összefüggő mellékhatással.

Ennek a tanulmánynak a transzlációs értéke az objektív biomarkerek klinikai gyakorlatba való bevezetésében és a klinikai ellátás javításában rejlik, valamint alapot nyújt a jövőbeli regionális irányelvekhez.

A vizsgálat különös értéke a gyermekek azon alcsoportjában rejlik, akik a megfigyelési időszak alatt legalább két műtéti beavatkozáson esnek át. Ezeknél a betegeknél minden gyermek mindkét érzéstelenítési protokollnak ki van téve külön eljárások során – egyszer a véletlenszerűen hozzárendelt séma szerint, másodszor pedig az alternatív protokoll szerint. Ily módon minden beteg saját kontrolljaként szolgál, ami pontosabb összehasonlítást tesz lehetővé az egyének közötti variabilitás jelentős csökkentésével. Ez a megközelítés nagymértékben kiküszöböli az egyéni különbségeket, mint például az életkor, testtömeg, alap hemodinamikai állapot, az érzéstelenítőkkel és fájdalomcsillapítókkal szembeni egyéni érzékenység, valamint a stresszválasz és fájdalomérzet variabilitása. Ez a kialakítás növeli a vizsgálat belső érvényességét, és lehetővé teszi az eredmények megbízhatóbb értelmezését.