オピオイド不使用 vs オピオイドベース麻酔が小児口唇口蓋裂手術後の術後疼痛と覚醒時興奮に与える影響

口唇口蓋裂の問題の紹介

研究によると、世界では年間700～1500人の出生につき1人の割合で口唇口蓋裂（唇、口蓋、またはその両方）を持つ子どもが生まれ、これにより裂奇形は最も一般的な先天奇形となっています。原因は完全には解明されておらず、遺伝、突然変異、催奇形因子、およびさまざまな染色体異常を含む多因子の影響によるものと考えられています。現在までに少なくとも275の症候群が報告されており、最も一般的なのはTreacher Collins症候群、Goldenhar症候群、DiGeorge症候群、およびVan der Woude症候群です。

裂奇形は単なる美容上の欠陥にとどまらず、発話、聴覚、歯列、摂食、時には追加の奇形にも影響を及ぼします。認知能力は障害されませんが、心理社会的影響が生活の質に著しく影響し、特に裂奇形治療は多分野にわたり、長期的で高コストであるからです。

診断と治療のプロセスには、産婦人科医、遺伝カウンセラー、顎顔面外科医が出生前から関与し、出生後は新生児科医、麻酔科医、その他多くの専門家が加わります。口唇口蓋裂の子どもに対する麻酔は、解剖学的・生理学的な特殊性から特別な注意が必要です。臓器の未熟性のため、薬力学と薬物動態が異なり、薬物の代謝も異なり、用量は年齢と体重に応じて個別に調整しなければなりません。

気道評価は協力が得られないため困難なことが多いですが、裂奇形患者、特に症候群の子どもでは、挿管困難の発生率が高いことが予想されます。リスク因子には1歳未満、低体重、高ASAスコア・Mallampatiスコア、およびPierre Robinシークエンスが含まれます。症候群関連裂奇形は5-80%の症例で心筋症と関連し、麻酔リスクを著しく高めます。

子どもの反応はしばしばストレスと泣き声を伴い、喉頭痙攣や気管支痙攣のリスクを高めます。子どもの準備、親の立ち会い、効果的な前投薬は、小児患者の安全性と合併症軽減のための重要な要素です。

以下の2つの問題は小児麻酔における2つの大きな課題であり、本研究ではこれらに特に対処します。

1. 術後興奮と覚醒せん妄

   麻酔からの覚醒後、子どもは覚醒興奮（EA）または覚醒せん妄（ED）を発症することがあり、落ち着きのなさ、泣き声、見当識障害などを特徴とします。EDはより強く、幻覚を含む場合があり、一方EAは偶発的な自傷行為につながることもあります。長期的な影響には、悪夢、夜尿症、分離不安などの行動障害が含まれることがあります。

   子どもにおけるEA/EDの発生率は最大80%に達することがあり、特に就学前の幼児、男児、および顎顔面・耳鼻咽喉科の処置で高くなります。リスク因子には術前不安と吸入麻酔薬の使用が含まれます。

   興奮は痛みの存在と重なる可能性があり、その間接的な指標となり得るのと同様に、痛みがEAを誘発することもあります。これら2つの状態の鑑別は、明確なフィードバックが得られないために困難なことがよくあります。原因が不明な場合は、子どもは興奮の根本原因が痛みであるかのように扱われるべきです。

   EA/EDの診断には、小児用のいくつかの臨床評価尺度（PAEDS、Cravero、Watchaスケールなど）があります。残念ながら、EA/EDに対する特異的な治療法はありません。臨床現場では、治療は主に非ステロイド性鎮痛薬による鎮痛と、準備、コミュニケーション、気をそらすといった非薬理学的措置が含まれ、薬理学的介入は主に集中治療室で適用されます。

   病因療法がないため、予防に重点が置かれています。目標は高リスクの子どもを早期に特定し、吸入麻酔よりもプロポフォールを優先した全静脈麻酔（TIVA）を計画することです。

   最近の研究では、ケタミンとデクスメデトミジンが有効であることが示されています。過去数年にわたり、さまざまな用量、組み合わせ、投与タイミングが調査されてきました。結果は一致しておらず、EAの減少を確認する研究もあれば、他の麻酔薬に対する明確な優位性を示さない研究もあります。

2. 小児術後疼痛と疼痛管理

小児の疼痛管理はコミュニケーションの制限のために複雑であり、フィードバックの欠如が評価と治療の両方を複雑にします。年少の子どもでは、FLACCやCHIPPSなどの観察スケールが使用され、年長の子どもでは自己報告スケール（Wong-Baker, VAS）が適用できます。FLACCは5つのカテゴリーを含み、CHIPPSは追加の運動パラメータを含みます。両スケールは、疼痛評価において生理学的指標よりも信頼性が高いことが証明されています。

EA/EDと同様に、非薬理学的方法と薬理学的方法の両方が使用されます。非薬理学的方法はESPAガイドラインの両版で推奨されており、気をそらすこと、音楽、親の教育などが含まれます。

薬理学的治療は多角的アプローチに従うべきです：パラセタモールと非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は軽度から中等度の痛みの基本であり、オピオイドは重度の痛みのために保留されます。効果的ではありますが、オピオイドは呼吸抑制、嘔気、依存などのリスクと関連するため、術後は救済療法としてのみ使用されることが増えています。裂奇形手術におけるそれらの使用に関する研究は結論が出ておらず、オピオイド必要量を減らすための領域ブロック（口蓋、眼窩下）に重点が置かれています。

適切な術中鎮痛は術後疼痛において重要な役割を果たします。麻酔の選択と質が疼痛転帰に直接影響するためであり、オピオイドベースのプロトコルはこの文脈における麻酔管理の基盤を伝統的に表しています。

領域麻酔技術の発展に伴い、異なる薬剤を組み合わせて副作用を減らし安全性を高めるオピオイドフリープロトコルが登場しました。デクスメデトミジン、ケタミン、硫酸マグネシウム、NSAIDsがこのアプローチの基盤を形成しています。

ケタミンは鎮痛・鎮静効果を持つ確立された麻酔薬であり、心血管の安定性と呼吸機能を維持し、気管支拡張効果もあります。メタ分析により、NSAIDs、パラセタモール、ケタミンの合理的な使用により、副作用を最小限に抑えた効果的な鎮痛が可能となり、特に小児麻酔においてオピオイドフリーの薬物療法が価値あることが確認されています。最近の研究では、ケタミンとデクスメデトミジンがオピオイド必要量を減少させることが示唆されています。

デクスメデトミジンはα2-アゴニストであり、顕著な鎮静・鎮痛効果を持ちます。血行動態の安定性と良好な安全性プロファイル（呼吸抑制なし、PONV軽減）を提供し、EA/EDに対する予防効果を示します。

口蓋裂手術を受ける小児を対象とした研究では、血行動態の安定性とEA発生率の低下が確認されています。PROSPECTガイドラインでは、領域ブロックの補助として、または静脈内投与での使用を推奨しており、オピオイドは救済療法に留めています。常に優れているわけではありませんが、特に多角的アプローチの一環として、EA/ED予防の貴重な薬剤として推奨されています。

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目的 主要アウトカム

1. 術後疼痛強度のレベルは、Children and Infants Postoperative Pain Scale (CHIPPS)により評価されます。スコアは0から10の範囲で、高いほど重度の疼痛を示します。評価は抜管後5分、15分、1時間、2時間、12時間、24時間に実施されます。スコア≧4は臨床的に有意な疼痛を示します。

2. 覚醒興奮の有無は、PAEDSスケールとCraveroスケールにより、抜管後5分、15分、1時間、2時間に評価されます。PAEDS≧12およびCravero≧4は臨床的に有意な興奮を示します。

   副次アウトカム

3. 血清コルチゾール値により評価される周術期ストレス応答（静脈麻酔薬投与前および麻酔覚醒前に測定）。
4. 血清α-アミラーゼ値により評価される周術期ストレス応答（静脈麻酔薬投与前および麻酔覚醒前に測定）。
5. 血清ニューロペプチドY値により評価される周術期ストレス応答（静脈麻酔薬投与前および麻酔覚醒前に測定）。

6. 術後有害事象：悪心、嘔吐、瘙痒、便秘、呼吸抑制、意識変容の発生（術後24時間以内）。

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参加者 本研究には、口唇裂および/または口蓋裂のある生後3ヶ月から7歳の小児90名が含まれます。参加者は、大学病院ドゥブラヴァの顎・顔面奇形・変形外来でリクルートされ、2群（各45名）に分けられます。

O群（オピオイド群）：フェンタニル NO群（オピオイドフリー群）：ケタミンおよびデクスメデトミジン 両群ともプロポフォール、ベクロニウム、セボフルラン、亜酸化窒素も投与されます。

選択基準：ASA I-II、体重>5 kg（10 lbs）、年齢≧3ヶ月（口唇形成術の場合）または≧9ヶ月（口蓋形成術の場合）、ヘモグロビン値>100 g/L。

除外基準：ASA III-IV、体重<5 kg（10 lbs）、年齢不適切、ヘモグロビン<100 g/L、急性疾患、2週間以内の呼吸器感染症またはワクチン接種、周術期集中治療の必要性。

________________________________________ 材料と方法

術後疼痛と興奮は、観察スケールと客観的バイオマーカーを用いて評価されます。

1. 観察スケールによる間接評価

1.1. 疼痛スケール

CHIPPS（小児・乳幼児術後疼痛スケール）

CHIPPSスケールは、乳幼児および小児の術後疼痛評価のために検証されたスケールです。行動観察に基づき、0から2で採点される5つのカテゴリーからなります：

泣き声：

0 - なし

1 - うめき声/すすり泣き 2 - 持続的で激しい泣き声

表情：

0 - リラックス/笑顔

1. - しかめ面
2. - 顕著なしかめ面

体幹の姿勢：

0 - リラックス

1. - 不安定/落ち着きがない
2. - 硬直/反り返り

脚の位置：

0 - リラックス

1. - 落ち着きがない
2. - 屈曲/緊張

運動興奮：

0 - 落ち着いている

1. - 中等度の興奮
2. - 著しい興奮 合計スコアは0〜10で、値≧4は臨床的に有意な疼痛を示します。

1.2. 覚醒興奮スケール（PAED）

小児麻酔覚醒せん妄スケール（PAEDS）は、小児集団における覚醒興奮の評価のために正式に検証された唯一のスケールです。しかし、いくつかの重要な制限があります：結果が偽陽性になることが多く、2歳未満の小児にはあまり適しておらず、複数の評価項目があるため迅速な臨床使用には実用的ではありません。

一方、Craveroスケールは正式に検証されていませんが、簡便さ、迅速さ、臨床適用性の良さから日常診療でより一般的に使用されています。一般的により実用的で、多くの場合、興奮を他の術後状態から区別する際に正確であると考えられています。

これらの理由から、本研究では両方のスケールを使用し、それぞれの長所を組み合わせて、覚醒興奮のより包括的で信頼性の高い評価を提供します。

1.2.1. PAED（小児麻酔覚醒せん妄）

PAEDSスケールは、小児患者の全身麻酔後の覚醒せん妄評価のために検証された観察ツールです。行動観察に基づき、0から4で採点される5つの項目からなります：

介護者とのアイコンタクト：

0 - アイコンタクトをする

1. - アイコンタクトの減少
2. - アイコンタクトが不安定
3. - めったにアイコンタクトしない
4. - アイコンタクトなし

目的のある行動：

0 - 適切な行動

1. - やや不適切な行動
2. - 中等度に不適切な行動
3. - 顕著に不適切な行動
4. - 目的のある行動なし

周囲への認識：

0 - 完全に認識している

1. - 軽度の認識障害
2. - 中等度の認識障害
3. - 顕著な認識障害
4. - 認識なし

落ち着きのなさ：

0 - 落ち着いている

1. - 軽度の落ち着きのなさ
2. - 中等度の落ち着きのなさ
3. - 顕著な落ち着きのなさ
4. - 重度の興奮

なだめられなさ：

0 - 容易になだめられる

1. - ややなだめにくい
2. - 中等度になだめにくい
3. - 非常になだめにくい
4. - なだめられない 合計スコアは0〜20で、高いほど重度の覚醒せん妄を示します。値≧10-12が臨床的に有意とみなされることが多いです。

1.2.2. Cravero 覚醒興奮スケール

Craveroスケールは、麻酔覚醒中の小児の術後興奮を評価するために使用され、興奮のレベルに応じて以下の5つのカテゴリーのいずれかに分類します：

1. - 睡眠中、落ち着いている
2. - 覚醒中、落ち着いている
3. - 軽度の興奮があるがなだめられる
4. - 中等度の興奮でなだめにくい
5. - 重度の興奮で制御不能な行動 値≧4が臨床的に有意な興奮を示すとみなされます。このスケールは使いやすく、追加の機器を必要とせず、術後期間における子どもの状態の迅速な評価を可能にします。

2. 生化学マーカーの測定による直接評価 2 mLの血液から、コルチゾール、α-アミラーゼ、ニューロペプチドYのレベルが、麻酔薬投与の前後の定義された時点で測定されます。これらの物質は術後疼痛に対する生理的ストレス応答の一部として放出され、麻酔プロトコルの効果を客観的に評価するために使用されます。

CLIA法がコルチゾールとアミラーゼの定量的測定に使用されます。

ELISA（BT LAB）がニューロペプチドYの定量的測定に使用されます。遠心分離後、血清サンプルは回収され、分析まで-80°Cで保存されます。

3. 術後合併症 悪心、嘔吐、瘙痒、便秘、呼吸抑制、意識変容の発生が術後最初の24時間に記録されます。

________________________________________ 統計解析 サンプルサイズは検出力分析を用いて決定しました：効果量0.6、有意水準（α）0.05、統計的検出力（1-β）0.80を仮定し、最低必要サンプルサイズは1群あたり45名（合計90名）と計算されました。これにより、群間の差を検出するのに十分な統計的検出力と信頼性が確保されます。

統計解析はMedCalcソフトウェアを使用して実施されます。推測統計手法を適用する前に、データ分布の正規性はKolmogorov-Smirnov検定を用いて評価されます。2つの独立群間の比較には、正規分布データにはStudentのt検定が、正規性の仮定を満たさないデータにはMann-WhitneyのU検定が使用されます。繰り返し測定および縦断データの比較には、正規分布データには反復測定分散分析（ANOVA）が、非正規分布データにはKruskal-Wallis検定が適用されます。

変数間の相関は、パラメトリックデータにはPearsonの積率相関係数、ノンパラメトリックデータにはSpearmanの順位相関係数を用いて分析されます。

独立した予測因子を特定するために多変量回帰分析が実施され、個々の変数の診断値は受信者動作特性（ROC）分析を用いて評価され、曲線下面積（AUC）の算出も行います。統計的有意水準はp < 0.05に設定されます。すべての結果は、該当する場合は対応するp値、信頼区間、効果量とともに提示されます。

________________________________________ 研究計画

研究には1人の外科医と1人の麻酔科医が関与します。選択基準を満たし、保護者がインフォームドコンセントに署名した場合、子どもが研究に組み入れられます。すべての子どもは同じ時間、午前中に外科手術を受け、これによりコルチゾールの概日リズムの違いが検査結果に及ぼす潜在的影響を回避します。

ミダゾラム（1 mg/kg）とアトロピン（0.012 mg/kg）の筋肉内注射による前投薬後、手術室で、セボフルランによる鎮静の後、静脈カテーテルが留置され、これにより疼痛を伴う処置による子どものトラウマを回避します。その時点で、コルチゾール、α-アミラーゼ、ニューロペプチドY測定のための最初の血液サンプルが採取されます。

患者は、コンピュータ生成の乱数列を用いて1:1の割合でランダムに2群のいずれかに割り付けられ、割り付け順序は事前に決定され、番号付きの封筒に密封されます。封筒は麻酔導入の直前に開封されます。これにより、客観性が確保され、バイアスの可能性が減少します。新生児という極めて感受性の高い集団における倫理的行為の原則、および常に研究におけるすべての事象の制御を維持し、子どもの最大限の安全を確保するために、学位取得申請者は患者が受けるプロトコルの種類に対して盲検化されません。

第一群はフェンタニル（5 mcg/kg）、プロポフォール（4 mg/kg）、ベクロニウム（0.1 mg/kg）を投与され、第二群はケタミン（1 mg/kg）、プロポフォールとベクロニウムは同用量、およびデクスメデトミジンの持続注入（1→0.4 mcg/kg/h）を投与されます。麻酔は気管内挿管と標準的なバイタルサインのモニタリング（血圧、脈拍、心電図、経皮的酸素飽和度 - SpO₂、終末呼気二酸化炭素 - etCO₂）で行われます。麻酔維持には、O₂/N₂Oとセボフルランの混合が使用されます。小児には抗生物質と抗浮腫予防が投与されます。

手術開始時に、外科医はすべての小児の手術部位に、市販のプレミックスされた局所麻酔薬リドカインとアドレナリンの組み合わせを体重に応じて（5 mg/kg）浸潤します。

手術終了間際に、静脈内パラセタモールによる鎮痛が投与され、非ステロイド性抗炎症薬が追加されます。覚醒前に2回目の血液サンプルが採取されます。疼痛評価は抜管後5分、15分、1時間、2時間、12時間、24時間に実施され、興奮評価は抜管後5分、15分、1時間、2時間に実施されます。

病棟では、疼痛と興奮の強度が引き続き24時間モニタリングされます。鎮痛は、専門ガイドラインに従い、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）とパラセタモールの組み合わせとして定期的に投与され、必要に応じて調整されます。必要な場合、追加の鎮痛が、0.025-0.5 mcg/kgの用量で静脈内フェンタニルにより適切なモニタリングのもとで投与されます。

________________________________________ 期待される科学的貢献

オピオイドフリープロトコルは、効果的な麻酔、改善された鎮痛、興奮の軽減、より迅速な回復、およびオピオイド関連副作用の減少を目指しています。

本研究の翻訳的価値は、客観的バイオマーカーの臨床現場への実装、臨床ケアの改善、および将来の地域ガイドラインのための基盤提供にあります。

本研究の特筆すべき価値は、観察期間中に少なくとも2回の外科手術を受ける小児のサブグループにあります。これらの患者では、各小児が別々の処置で両方の麻酔プロトコルに曝露されます。最初はランダムに割り付けられたレジメン、2回目は代替プロトコルです。これにより、各患者が自身の対照群として機能し、個体間変動を大幅に減らしたアウトカムのより精密な比較が可能になります。このアプローチは、年齢、体重、ベースラインの血行動態状態、麻酔薬・鎮痛薬に対する個々の感受性、ストレス応答や疼痛知覚の変動などの個体差を大幅に排除します。このようなデザインは研究の内的妥当性を高め、結果のより信頼性の高い解釈を可能にします。