Влияние безнаркотической vs опиоидной анестезии на послеоперационную боль и ажитацию пробуждения у детей, перенесших хирургическую коррекцию расщелины

Введение в проблему орофациальных расщелин

Согласно исследованиям, в мире ежегодно рождается один ребенок с орофациальной расщелиной (губы, нёба или обеих) на 700–1500 живорождений, что делает расщелины наиболее распространенными врожденными пороками развития. Причины до конца не определены и считаются результатом многофакторных влияний, включая наследственность, мутации и тератогены, а также различные хромосомные аберрации. На сегодняшний день описано не менее 275 таких синдромов, наиболее распространенными из которых являются синдромы Тричера Коллинза, Гольденхара, ДиДжорджи и Ван дер Вуда.

Расщелины подразумевают не только косметический дефект, но и нарушения речи, слуха, прикуса, кормления, а иногда и дополнительные пороки развития. Когнитивные способности не нарушены, но психосоциальные последствия существенно влияют на качество жизни, особенно потому что лечение расщелин является мультидисциплинарным, долгосрочным и дорогостоящим.

Диагностический и лечебный процесс включает гинекологов, генетиков и челюстно-лицевых хирургов уже пренатально, а после рождения – неонатологов, анестезиологов и множество других специалистов. Анестезия у детей с орофациальными расщелинами требует дополнительной осторожности из-за анатомических и физиологических особенностей. В связи с незрелостью органов фармакодинамика и фармакокинетика различаются, метаболизм лекарств протекает иначе, и дозы должны индивидуально подбираться в соответствии с возрастом и массой тела.

Оценка дыхательных путей часто затруднена из-за отсутствия сотрудничества, но у детей с расщелинами следует ожидать более высокой частоты трудной интубации, особенно у пациентов с синдромами. Факторы риска включают возраст до 1 года, низкую массу тела, высокие оценки по ASA и Маллампати, а также последовательность Пьера Робена. Синдромальные расщелины ассоциированы с кардиомиопатиями в 5-80% случаев, что значительно повышает анестезиологический риск.

Реакции детей часто сопровождаются стрессом и плачем, что увеличивает риск ларингоспазма и бронхоспазма. Подготовка ребенка, присутствие родителей и эффективная премедикация являются ключевыми факторами безопасности и уменьшения осложнений у педиатрических пациентов.

Следующие две проблемы представляют собой две основные сложности в педиатрической анестезиологии, и настоящее исследование посвящено каждой из них.

1. Послеоперационное возбуждение и делирий пробуждения

   После выхода из анестезии у детей может развиться возбуждение при пробуждении (EA) или делирий пробуждения (ED), характеризующиеся беспокойством, плачем и дезориентацией. ED является более интенсивным и может включать галлюцинации, в то время как EA также может приводить к непреднамеренному самоповреждению. Долгосрочными последствиями могут быть поведенческие нарушения, такие как ночные кошмары, энурез и тревога разлуки.

   Частота EA/ED у детей может достигать 80%, особенно у дошкольников, мальчиков, а также при челюстно-лицевых и ЛОР-вмешательствах. Факторы риска включают предоперационную тревогу и использование ингаляционных анестетиков.

   Возбуждение может совпадать с наличием боли и служить ее косвенным индикатором, равно как и боль может запускать EA. Различие между этими двумя состояниями часто затруднено из-за отсутствия четкой обратной связи. Если причина неясна, ребенка следует лечить так, как если бы боль была причиной возбуждения.

   Для диагностики EA/ED существует несколько клинических шкал оценки для детей (PAEDS, Cravero, шкала Watcha). К сожалению, нет специфической терапии EA/ED. В клинической практике лечение в основном включает анальгезию нестероидными анальгетиками и нефармакологические меры (подготовку, общение, отвлечение), в то время как фармакологические вмешательства применяются в основном в отделениях интенсивной терапии.

   Поскольку этиотропной терапии не существует, акцент делается на профилактику. Целью является раннее выявление детей из группы риска и планирование тотальной внутривенной анестезии с предпочтением пропофола перед ингаляционной анестезией.

   Недавние исследования показали эффективность кетамина и дексмедетомидина. За последние годы изучались различные дозы, комбинации и время введения. Результаты противоречивы: некоторые исследования подтверждают снижение EA, другие не показывают четкого преимущества перед другими анестетиками.

2. Послеоперационная боль у детей и обезболивание

Обезболивание у детей сложно из-за ограниченных коммуникаций, а отсутствие обратной связи усложняет как оценку, так и лечение. У младших детей используются наблюдательные шкалы, такие как FLACC и CHIPPS, в то время как у старших детей могут применяться шкалы самоотчета (Wong-Baker, VAS). FLACC включает пять категорий, CHIPPS – дополнительные моторные параметры. Обе шкалы доказали свою надежность по сравнению с физиологическими показателями для оценки боли.

Как и при EA/ED, используются как нефармакологические, так и фармакологические методы. Нефармакологические методы рекомендованы в обоих изданиях руководств ESPA и включают отвлечение, музыку и обучение родителей.

Фармакологическое лечение должно следовать мультимодальному подходу: парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты являются основой при слабой и умеренной боли, в то время как опиоиды резервированы для сильной боли. Хотя опиоиды эффективны, они связаны с такими рисками, как угнетение дыхания, тошнота и зависимость, поэтому в послеоперационном периоде все чаще применяются только как терапия спасения. Исследования их использования при операциях по поводу расщелин неубедительны, при этом акцент делается на региональные блокады (нёбная, подглазничная) для снижения потребности в опиоидах.

Адекватная интраоперационная анальгезия играет ключевую роль в послеоперационной боли, так как выбор и качество анестезии напрямую влияют на болевые исходы. Традиционно протоколы на основе опиоидов составляли основу анестезиологического ведения в этом контексте.

С развитием регионарных методов появились протоколы без опиоидов, сочетающие различные препараты для уменьшения побочных эффектов и повышения безопасности. Дексмедетомидин, кетамин, магния сульфат и НПВП составляют основу этого подхода.

Кетамин является хорошо зарекомендовавшим себя анестетиком с анальгетическим и седативным эффектами, поддерживающим сердечно-сосудистую стабильность и респираторную функцию с бронходилатирующим действием. Метаанализы подтверждают, что рациональное использование НПВП, парацетамола и кетамина обеспечивает эффективную анальгезию с минимальными побочными эффектами, что делает фармакотерапию без опиоидов особенно ценной в педиатрической анестезиологии.

Дексмедетомидин является α2-агонистом с выраженными седативными и анальгетическими эффектами. Он обеспечивает гемодинамическую стабильность и благоприятный профиль безопасности (отсутствие угнетения дыхания, снижение ПОТР), и показывает профилактические эффекты против EA/ED.

Исследования у детей, перенесших коррекцию расщелины нёба, подтвердили гемодинамическую стабильность и снижение частоты EA. Рекомендации PROSPECT рекомендуют его использование в качестве адъюванта к регионарным блокадам или внутривенно, в то время как опиоиды остаются зарезервированными для терапии спасения. Хотя он не всегда превосходит другие препараты, он рекомендуется как ценный агент для профилактики EA/ED, особенно в рамках мультимодального подхода.

________________________________________

Задачи Первичные конечные точки

1. Уровень интенсивности послеоперационной боли будет оцениваться по шкале послеоперационной боли для детей и младенцев (CHIPPS). Оценки варьируются от 0 до 10, где более высокие баллы указывают на более сильную боль. Оценки будут проводиться через 5 минут, 15 минут, 1 час, 2 часа, 12 часов и 24 часа после экстубации. Оценка ≥4 указывает на клинически значимую боль.

2. Наличие возбуждения пробуждения будет оцениваться по шкале PAEDS и шкале Cravero через 5 минут, 15 минут, 1 час и 2 часа после экстубации. Значения ≥12 по PAEDS и ≥4 по Cravero указывают на клинически значимое возбуждение.

   Вторичные конечные точки

3. Периоперационный стрессовый ответ, оцениваемый по уровню кортизола в сыворотке, измеренному до введения внутривенных анестетиков и до выхода из анестезии.
4. Периоперационный стрессовый ответ, оцениваемый по уровню альфа-амилазы в сыворотке, измеренному до введения внутривенных анестетиков и до выхода из анестезии.
5. Периоперационный стрессовый ответ, оцениваемый по уровню нейропептида Y в сыворотке, измеренному до введения внутривенных анестетиков и до выхода из анестезии.

6. Частота послеоперационных нежелательных явлений, включая тошноту, рвоту, зуд, запор, угнетение дыхания и измененное сознание в течение 24 часов после операции.

   ________________________________________

Участники В исследование будут включены 90 детей в возрасте от 3 месяцев до 7 лет с расщелиной губы и/или нёба. Участники будут набраны в Амбулаторной клинике пороков и деформаций челюстей и лица Университетской больницы Дубрава и разделены на две группы по 45 детей.

Группа O (опиоидная группа): фентанил Группа NO (безипиоидная группа): кетамин и дексмедетомидин Обе группы также получат пропофол, векуроний, севофлюран и закись азота.

Критерии включения: ASA I-II, масса тела >5 кг, возраст ≥3 месяцев (для хейлопластики) или ≥9 месяцев (для палатопластики), гемоглобин >100 г/л.

Критерии исключения: ASA III-IV, масса тела <5 кг, несоответствующий возраст, гемоглобин <100 г/л, острое заболевание, респираторная инфекция или вакцинация в течение 2 недель, необходимость периоперационного интенсивного лечения.

________________________________________ Материалы и методы

Послеоперационная боль и возбуждение будут оцениваться с помощью наблюдательных шкал и объективных биомаркеров.

1. Косвенная оценка с помощью наблюдательных шкал

1.1. Шкала боли

CHIPPS (Children and Infants Postoperative Pain Scale)

Шкала CHIPPS является валидированной шкалой, используемой для оценки послеоперационной боли у младенцев и детей. Она основана на поведенческом наблюдении и включает пять категорий, оцениваемых от 0 до 2:

Плач:

0 – нет

1 – хныканье/ноющий 2 – сильный, постоянный плач

Выражение лица:

0 – расслаблен/улыбается

1. – гримаса
2. – выраженная гримаса

Положение корпуса:

0 – расслаблен

1. – меняется/беспокойное
2. – напряжен/выгнут

Положение ног:

0 – расслаблены

1. – беспокойные
2. – согнуты/напряжены

Двигательное беспокойство:

0 – спокоен

1 – умеренное беспокойство

2 – выраженное беспокойство Общий балл от 0 до 10; значения ≥4 указывают на клинически значимую боль.

1.2. Шкалы возбуждения пробуждения Шкала педиатрического анестезиологического делирия пробуждения (PAEDS) является единственной шкалой, формально валидированной для оценки возбуждения при пробуждении у детей. Однако она имеет несколько важных ограничений: результаты часто ложноположительны, неудобна для детей младше 2 лет, и ее множественные пункты оценки делают ее менее практичной для быстрого клинического использования.

В отличие от этого, шкала Cravero, хотя формально не валидирована, используется в повседневной практике чаще из-за своей простоты, быстроты и лучшей клинической применимости. В целом считается более практичной и во многих случаях более точной в различении возбуждения от других послеоперационных состояний.

По этим причинам в данном исследовании будут использоваться обе шкалы для объединения их соответствующих сильных сторон и обеспечения более полной и надежной оценки возбуждения пробуждения.

1.2.1. PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium)

Шкала PAEDS – валидированный инструмент наблюдения, используемый для оценки делирия пробуждения у детей после общей анестезии. Основана на поведенческом наблюдении и включает пять пунктов от 0 до 4:

Зрительный контакт с опекуном:

0 – поддерживает зрительный контакт

1 – уменьшенный зрительный контакт

2 – непостоянный зрительный контакт

3 – редко поддерживает зрительный контакт

4 – нет зрительного контакта

Целенаправленные действия:

0 – соответствующие действия

1 – незначительно несоответствующие

2 – умеренно несоответствующие

3 – резко несоответствующие

4 – нет целенаправленных действий

Осведомленность об окружающей обстановке:

0 – полностью осознает

1 – незначительно нарушена

2 – умеренно нарушена

3 – резко нарушена

4 – отсутствует осознание

Беспокойство:

0 – спокоен

1 – легкое беспокойство

2 – умеренное беспокойство

3 – выраженное беспокойство

4 – сильное возбуждение

Неутешаемость:

0 – легко поддерживается

1 – небольшой трудом поддерживается

2 – умеренный трудом поддерживается

3 – большим трудом поддерживается

4 – не поддается утешению Общий балл от 0 до 20; более высокие баллы указывают на более тяжелый делирий.

1.2.2. Шкала возбуждения пробуждения Cravero

Шкала Cravero используется для оценки послеоперационного возбуждения у детей при выходе из анестезии и классифицирует его на одну из пяти категорий в зависимости от уровня возбуждения:

1. – ребенок спит, спокоен
2. – ребенок бодрствует, спокоен
3. – слегка возбужден, но доступен утешению
4. – умеренно возбужден, трудно успокоить
5. – сильно возбужден, неконтролируемое поведение Значения ≥4 считаются клинически значимым возбуждением. Шкала проста в использовании, не требует дополнительного оборудования и позволяет быстро оценить состояние ребенка в послеоперационном периоде.

2. Прямая оценка с помощью определения биохимических маркеров Из 2 мл крови будут определены уровни кортизола, альфа-амилазы и нейропептида Y в определенные моменты времени до и после введения анестетиков. Эти соединения выделяются как часть физиологического стрессового ответа на послеоперационную боль и будут использованы для объективной оценки эффективности анестезиологических протоколов.

Для количественного определения кортизола и амилазы будет использоваться метод CLIA.

Для количественного определения нейропептида Y будет использоваться ELISA (BT LAB). После центрифугирования сыворотка будет собрана и храниться при -80°C до анализа.

3. Послеоперационные осложнения Частота тошноты, рвоты, зуда, запора, угнетения дыхания и измененного сознания будет регистрироваться в течение первых 24 часов после операции.

________________________________________ Статистический анализ Размер выборки был определен с помощью анализа мощности: предполагая размер эффекта 0,6, уровень значимости (α) 0,05 и статистическую мощность (1-β) 0,80, минимальный требуемый размер выборки составил 45 участников на группу (всего 90 участников), что обеспечит достаточную статистическую мощность и надежность для выявления различий между группами.

Статистический анализ будет выполняться с помощью программного обеспечения MedCalc. Перед применением методов инференциальной статистики будет проведена оценка нормальности распределения данных с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения двух независимых групп будет использоваться t-критерий Стьюдента для нормально распределенных данных, в то время как для данных, не соответствующих предположению о нормальности, будет применяться U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения повторных измерений и продольных данных будет использоваться дисперсионный анализ (ANOVA) с повторными измерениями в случае нормально распределенных данных, а для ненормально распределенных данных будет применяться критерий Краскела-Уоллиса.

Корреляция между переменными будет анализироваться с помощью коэффициента корреляции Пирсона для параметрических данных и рангового коэффициента корреляции Спирмена для непараметрических данных.

Многофакторный регрессионный анализ будет выполнен для выявления независимых предикторов, а диагностическая ценность отдельных переменных будет оценена с помощью анализа Receiver Operating Characteristic (ROC), включая расчет площади под кривой (AUC). Статистическая значимость будет установлена на уровне p < 0,05. Все результаты будут представлены с соответствующими p-значениями, доверительными интервалами и показателями эффекта, где применимо.

________________________________________

План исследования

В исследовании будут участвовать один хирург и один анестезиолог. Ребенок будет включен в исследование при соблюдении критериев включения и подписании родителями информированного согласия. Все дети будут проходить хирургическое вмешательство в одно и то же время, в утренние часы, чтобы избежать потенциального влияния различных циркадных ритмов кортизола на лабораторные результаты.

После премедикации внутримышечной инъекцией мидозалама (1 мг/кг) и атропина (0,012 мг/кг) в операционной, после седации севофлюраном, будет установлен внутривенный катетер, чтобы избежать травматизации ребенка из-за болезненной процедуры. В это время будет взят первый образец крови для определения кортизола, альфа-амилазы и нейропептида Y.

Пациенты будут случайным образом распределены по двум группам с использованием компьютерного списка случайных чисел с распределением 1:1, и последовательность распределения будет предопределена и запечатана в пронумерованные конверты, которые будут открыты непосредственно перед индукцией анестезии. Таким образом, будет обеспечена объективность и снижена возможность предвзятости. Из-за принципов этического поведения в чрезвычайно чувствительной популяции новорожденных и для обеспечения контроля над всеми событиями в исследовании на протяжении всего времени и максимальной безопасности ребенка докторант не будет ослеплен относительно типа протокола, который получает пациент.

Первая группа получит фентанил (5 мкг/кг), пропофол (4 мг/кг) и векуроний (0,1 мг/кг), в то время как вторая группа получит кетамин (1 мг/кг), пропофол и векуроний в тех же дозах, и дексмедетомидин в виде непрерывной инфузии (1→0,4 мкг/кг/ч). Анестезия будет проводиться с эндотрахеальной интубацией и стандартным мониторингом жизненно важных функций (артериальное давление, пульс, ЭКГ, периферическое насыщение кислородом - SpO2, конечный CO2 - etCO2). Для поддержания анестезии будет использоваться смесь O2/N2O и севофлюран. Дети получат антибактериальную и противоотечную профилактику.

В начале процедуры хирург проведет инфильтрацию операционного поля у всех детей коммерческой смесью лидокаина и адреналина, дозированной в соответствии с массой тела (5 мг/кг).

К концу операции будет проведена анальгезия внутривенным введением парацетамола с добавлением нестероидных противовоспалительных препаратов. Перед пробуждением будет взят второй образец крови. Оценка боли будет проводиться через 5 минут, 15 минут, 1 час, 2 часа, 12 часов и 24 часа после экстубации, оценка возбуждения - через 5 минут, 15 минут, 1 час и 2 часа после экстубации.

В палате интенсивность боли и возбуждения будет продолжаться в течение следующих 24 часов. Анальгезия будет проводиться регулярно, в соответствии с профессиональными рекомендациями, как комбинация нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и парацетамола, с корректировкой по необходимости. При необходимости может вводиться дополнительная анальгезия внутривенно фентанилом в дозе 0,025-0,5 мкг/кг с соответствующим мониторингом ребенка.

________________________________________ Ожидаемый научный вклад

Протокол без опиоидов направлен на обеспечение эффективной анестезии с улучшенной анальгезией, снижением возбуждения, более быстрым восстановлением и меньшим количеством побочных эффектов, связанных с опиоидами.

Трансляционная ценность этого исследования заключается во внедрении объективных биомаркеров в клиническую практику и улучшении клинического ухода, а также в предоставлении основы для будущих региональных руководств.

Особая ценность данного исследования заключается в подгруппе детей, которые перенесут по крайней мере два хирургических вмешательства в течение периода наблюдения. У этих пациентов каждый ребенок будет подвергаться обоим анестезиологическим протоколам в ходе разных процедур — один раз по случайно назначенному режиму, а второй раз по альтернативному протоколу. Таким образом, каждый пациент служит своим собственным контролем, что позволяет более точно сравнить результаты с существенным снижением межиндивидуальной вариабельности. Этот подход в значительной степени устраняет индивидуальные различия, такие как возраст, масса тела, исходное гемодинамическое состояние, индивидуальная чувствительность к анестетикам и анальгетикам, а также вариабельность стрессового ответа и болевой чувствительности. Такой дизайн повышает внутреннюю валидность исследования и позволяет более надежно интерпретировать результаты.