Efeito da Anestesia Livre de Opioides vs Anestesia à Base de Opioides na Dor Pós-Operatória e Agitação Emergencial em Crianças Submetidas a Cirurgia de Fenda Palatina

Introdução ao problema das fissuras orofaciais

Segundo estudos, a nível mundial, nasce anualmente uma criança com fissura orofacial (lábio, palato ou ambos) por cada 700 a 1500 nados-vivos, tornando as fissuras as malformações congénitas mais comuns. As causas não estão totalmente definidas e considera-se que resultam de influências multifatoriais, incluindo hereditariedade, mutações e teratógenos, bem como várias aberrações cromossómicas. Até à data, foram descritas pelo menos 275 síndromes deste tipo, sendo as mais comuns as síndromes de Treacher Collins, Goldenhar, DiGeorge e Van der Woude.

As fissuras não implicam apenas um defeito estético, mas também perturbações na fala, audição, dentição, alimentação e, por vezes, malformações adicionais. As capacidades cognitivas não estão comprometidas, mas as implicações psicossociais afetam significativamente a qualidade de vida, especialmente porque o tratamento das fissuras é multidisciplinar, de longo prazo e dispendioso.

O processo de diagnóstico e tratamento envolve ginecologistas, geneticistas e cirurgiões maxilofaciais já no período pré-natal, e após o nascimento, neonatologistas, anestesiologistas e numerosos outros especialistas. A anestesia em crianças com fissuras orofaciais requer cuidados adicionais devido a especificidades anatómicas e fisiológicas. Devido à imaturidade dos órgãos, a farmacodinâmica e a farmacocinética são diferentes, os fármacos são metabolizados de forma diferente e as doses devem ser ajustadas individualmente de acordo com a idade e o peso corporal.

A avaliação da via aérea é muitas vezes difícil devido à falta de cooperação, mas deve-se esperar uma maior incidência de intubação difícil em pacientes com fissuras, especialmente em crianças sindrómicas. Os fatores de risco incluem idade inferior a 1 ano, baixo peso corporal, pontuações ASA e Mallampati elevadas e sequência de Pierre Robin. As fissuras sindrómicas estão associadas a cardiomiopatias em 5-80% dos casos, aumentando significativamente o risco anestésico.

As reações das crianças são frequentemente acompanhadas de stress e choro, o que aumenta o risco de laringospasmo e broncospasmo. A preparação da criança, a presença dos pais e uma pré-medicação eficaz são fatores-chave para a segurança e redução de complicações em pacientes pediátricos.

As duas questões seguintes representam dois grandes desafios na anestesia pediátrica, e o presente estudo aborda especificamente ambas.

1. Agitação pós-operatória e delirium de emergência

   Após a emergência da anestesia, as crianças podem desenvolver agitação de emergência (AE) ou delirium de emergência (DE), caracterizados por inquietação, choro e desorientação. O DE é mais intenso e pode incluir alucinações, enquanto a AE também pode resultar em autolesão involuntária. As consequências a longo prazo podem incluir perturbações comportamentais como pesadelos, enurese e ansiedade de separação.

   A incidência de AE/DE em crianças pode atingir os 80%, particularmente em crianças em idade pré-escolar, rapazes e em procedimentos maxilofaciais e otorrinolaringológicos. Os fatores de risco incluem ansiedade pré-operatória e o uso de anestésicos inalatórios.

   A agitação pode sobrepor-se à presença de dor e pode servir como seu indicador indireto, tal como a dor pode desencadear AE. A diferenciação entre estas duas entidades é muitas vezes difícil devido à falta de feedback claro. Se a causa não for clara, a criança deve ser tratada como se a dor fosse a causa subjacente da agitação.

   Para o diagnóstico de AE/DE, existem várias escalas de avaliação clínica para pediatria (PAEDS, Cravero, escala Watcha...). Infelizmente, não existe terapêutica específica para AE/DE. Na prática clínica, o tratamento inclui principalmente analgesia com analgésicos não esteroides e medidas não farmacológicas como preparação, comunicação e distração, enquanto as intervenções farmacológicas são aplicadas principalmente em unidades de cuidados intensivos.

   Uma vez que não existe terapêutica etiológica, a ênfase é colocada na prevenção. O objetivo é a identificação precoce de crianças de alto risco e o planeamento de anestesia total intravenosa com preferência pelo propofol em detrimento da anestesia inalatória.

   Estudos recentes demonstraram que a cetamina e a dexmedetomidina são eficazes. Nos últimos anos, foram investigadas várias doses, combinações e tempos de administração. Os resultados são contraditórios: alguns estudos confirmam uma redução da AE, enquanto outros não mostram uma clara vantagem em relação a outros anestésicos.

2. Dor pós-operatória pediátrica e tratamento da dor

O tratamento da dor em crianças é complexo devido a limitações de comunicação, e a falta de feedback complica tanto a avaliação como o tratamento. Em crianças mais novas, são usadas escalas de observação como FLACC e CHIPPS, enquanto em crianças mais velhas podem ser aplicadas escalas de autoavaliação (Wong-Baker, VAS). A FLACC inclui cinco categorias, enquanto a CHIPPS inclui parâmetros motores adicionais. Ambas as escalas são consideradas mais fiáveis do que os indicadores fisiológicos para a avaliação da dor.

Tal como na AE/DE, são usados métodos não farmacológicos e farmacológicos. Os métodos não farmacológicos são recomendados em ambas as edições das diretrizes da ESPA e incluem distração, música e educação dos pais.

O tratamento farmacológico deve seguir uma abordagem multimodal: o paracetamol e os anti-inflamatórios não esteroides são a base para a dor ligeira a moderada, enquanto os opioides são reservados para a dor grave. Embora eficazes, os opioides estão associados a riscos como depressão respiratória, náuseas e dependência, sendo por isso cada vez mais utilizados no pós-operatório apenas como terapêutica de resgate. Os estudos sobre a sua utilização na cirurgia de fissuras são inconclusivos, com ênfase nos bloqueios regionais (palatino, infraorbitário) para reduzir a necessidade de opioides.

Uma analgesia intraoperatória adequada desempenha um papel fundamental na dor pós-operatória, uma vez que a escolha e a qualidade da anestesia influenciam diretamente os resultados da dor, sendo os protocolos baseados em opioides tradicionalmente considerados a pedra angular da abordagem anestésica neste contexto.

Com o desenvolvimento de técnicas regionais, surgiram protocolos sem opioides, combinando diferentes fármacos para reduzir os efeitos secundários e aumentar a segurança. A dexmedetomidina, a cetamina, o sulfato de magnésio e os AINEs constituem a base desta abordagem.

A cetamina é um anestésico bem estabelecido com efeitos analgésicos e sedativos, mantendo a estabilidade cardiovascular e a função respiratória com efeitos broncodilatadores. As meta-análises confirmam que o uso racional de AINEs, paracetamol e cetamina permite uma analgesia eficaz com efeitos secundários mínimos, tornando a farmacoterapia sem opioides particularmente valiosa em anestesia pediátrica. Estudos recentes sugerem que a cetamina e a dexmedetomidina reduzem a necessidade de opioides.

A dexmedetomidina é um agonista α2 com efeitos sedativos e analgésicos pronunciados. Proporciona estabilidade hemodinâmica e um perfil de segurança favorável (sem depressão respiratória, redução de NVPO) e mostra efeitos preventivos na AE/DE.

Estudos em crianças submetidas a cirurgia de fissura palatina confirmaram estabilidade hemodinâmica e redução da incidência de AE. As diretrizes PROSPECT recomendam a sua utilização como adjuvante de bloqueios regionais ou por via intravenosa, enquanto os opioides permanecem reservados para terapêutica de resgate. Embora nem sempre seja superior, é recomendado como agente valioso na prevenção de AE/DE, especialmente numa abordagem multimodal.

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Objetivos Resultados Primários

1. O nível de intensidade da dor pós-operatória será avaliado pela Escala de Dor Pós-Operatória para Crianças e Lactentes (CHIPPS). As pontuações variam de 0 a 10, com pontuações mais altas indicando dor mais intensa. As avaliações serão realizadas aos 5 minutos, 15 minutos, 1 hora, 2 horas, 12 horas e 24 horas após a extubação. Uma pontuação ≥4 indica dor clinicamente significativa.

2. A existência de agitação de emergência será avaliada pela escala PAEDS e pela escala de Cravero aos 5 minutos, 15 minutos, 1 hora e 2 horas após a extubação. Valores ≥12 para PAEDS e ≥4 para Cravero indicam agitação clinicamente significativa.

   Resultados Secundários

3. Resposta ao stress perioperatório avaliada pelos níveis séricos de cortisol medidos antes da administração de anestésicos intravenosos e antes da emergência da anestesia.
4. Resposta ao stress perioperatório avaliada pelos níveis séricos de alfa-amilase medidos antes da administração de anestésicos intravenosos e antes da emergência da anestesia.
5. Resposta ao stress perioperatório avaliada pelos níveis séricos de neuropéptido Y medidos antes da administração de anestésicos intravenosos e antes da emergência da anestesia.

6. Incidência de eventos adversos pós-operatórios incluindo náuseas, vómitos, prurido, obstipação, depressão respiratória e alteração da consciência nas 24 horas pós-operatórias.

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Participantes O estudo incluirá 90 crianças com idades entre os 3 meses e os 7 anos com fissura labial e/ou palatina. Os participantes serão recrutados na Consulta Externa de Malformações e Deformidades dos Maxilares e Face do Hospital Universitário Dubrava e divididos em dois grupos de 45 crianças.

Grupo O (grupo opioide): fentanil Grupo NO (grupo sem opioides): cetamina e dexmedetomidina Ambos os grupos receberão também propofol, vecurónio, sevoflurano e óxido nitroso.

Critérios de inclusão: ASA I-II, peso corporal >5 kg, idade ≥3 meses (para queloplastia) ou ≥9 meses (para palatoplastia), hemoglobina >100 g/L.

Critérios de exclusão: ASA III-IV, peso corporal <5 kg, idade inadequada, hemoglobina <100 g/L, doença aguda, infeção respiratória ou vacinação nas 2 semanas anteriores, necessidade de cuidados intensivos perioperatórios.

________________________________________ Materiais e Métodos

A dor pós-operatória e a agitação serão avaliadas através de escalas de observação e biomarcadores objetivos.

1. Avaliação indireta através de escalas de observação

1.1. Escala de dor

CHIPPS (Escala de Dor Pós-Operatória para Crianças e Lactentes)

A escala CHIPPS é uma escala validada utilizada para a avaliação da dor pós-operatória em lactentes e crianças. Baseia-se na observação comportamental e inclui cinco categorias pontuadas de 0 a 2:

Choro:

0 - nenhum

1 - gemido/choramingar 2 - choro persistente e forte

Expressão facial:

0 - relaxada/sorridente

1. - careta
2. - careta pronunciada

Posição do tronco:

0 - relaxado

1. - variável/inquieto
2. - rígido/arqueado

Posição das pernas:

0 - relaxadas

1. - inquietas
2. - fletidas/tensas

Agitação motora:

0 - calma

1. - agitação moderada
2. - agitação acentuada A pontuação total varia de 0 a 10; valores ≥4 indicam dor clinicamente significativa.

1.2. Escalas de agitação de emergência A Escala de Delirium de Emergência em Anestesia Pediátrica (PAEDS) é a única escala formalmente validada para a avaliação da agitação de emergência na população pediátrica. No entanto, tem várias limitações importantes: os resultados são frequentemente falsos positivos, não é muito adequada para crianças com menos de 2 anos e os seus múltiplos itens de avaliação tornam-na menos prática para uso clínico rápido.

Em contraste, a escala de Cravero, embora não formalmente validada, é mais utilizada na prática quotidiana devido à sua simplicidade, rapidez e melhor aplicabilidade clínica. É geralmente considerada mais prática e, em muitos casos, mais precisa na distinção entre agitação e outras condições pós-operatórias.

Por estas razões, ambas as escalas serão utilizadas neste estudo de forma a combinar as suas respetivas vantagens e fornecer uma avaliação mais abrangente e fiável da agitação de emergência.

1.2.1. PAED (Delirium de Emergência em Anestesia Pediátrica)

A escala PAEDS é uma ferramenta de observação validada usada para avaliação do delirium de emergência em pacientes pediátricos após anestesia geral. Baseia-se na observação comportamental e inclui cinco itens pontuados de 0 a 4:

Contacto visual com o cuidador:

0 - estabelece contacto visual

1. - contacto visual reduzido
2. - contacto visual inconsistente
3. - raramente estabelece contacto visual
4. - sem contacto visual

Ações intencionais:

0 - ações apropriadas

1. - ações ligeiramente inadequadas
2. - ações moderadamente inadequadas
3. - ações marcadamente inadequadas
4. - sem ações intencionais

Consciência do ambiente:

0 - totalmente consciente

1. - consciência ligeiramente diminuída
2. - consciência moderadamente diminuída
3. - consciência marcadamente diminuída
4. - sem consciência

Inquietação:

0 - calma

1. - inquietação ligeira
2. - inquietação moderada
3. - inquietação acentuada
4. - agitação grave

Inconsolabilidade:

0 - facilmente consolada

1. - ligeiramente difícil de consolar
2. - moderadamente difícil de consolar
3. - muito difícil de consolar
4. - inconsolável A pontuação total varia de 0 a 20; pontuações mais altas indicam delirium de emergência mais grave. Valores ≥10-12 são geralmente considerados clinicamente significativos.

1.2.2. Escala de Agitação de Emergência de Cravero

A escala de Cravero é usada para avaliar a agitação pós-operatória em crianças durante a emergência da anestesia e classifica-a numa de cinco categorias de acordo com o nível de agitação:

1. - criança a dormir, calma
2. - criança acordada, calma
3. - ligeiramente agitada mas consolável
4. - moderadamente agitada, difícil de consolar
5. - gravemente agitada, comportamento descontrolado Valores ≥4 são considerados indicativos de agitação clinicamente significativa. A escala é fácil de usar, não requer equipamento adicional e permite uma avaliação rápida do estado da criança no período pós-operatório.

2. Avaliação direta através da determinação de marcadores bioquímicos A partir de 2 mL de sangue, serão determinados os níveis de cortisol, alfa-amilase e neuropéptido Y em momentos predefinidos antes e após a administração de anestésicos. Estes compostos são libertados como parte da resposta fisiológica ao stress da dor pós-operatória e serão utilizados para avaliar objetivamente a eficácia dos protocolos anestésicos.

O método CLIA será utilizado para a determinação quantitativa de cortisol e amilase.

O ELISA (BT LAB) será utilizado para a determinação quantitativa do neuropéptido Y. Após centrifugação, as amostras de soro serão recolhidas e armazenadas a -80°C até à análise.

3. Complicações pós-operatórias A incidência de náuseas, vómitos, prurido, obstipação, depressão respiratória e alteração da consciência será registada nas primeiras 24 horas pós-operatórias.

________________________________________ Análise Estatística O tamanho da amostra foi determinado através de uma análise de poder: assumindo um tamanho de efeito de 0,6, um nível de significância (α) de 0,05 e um poder estatístico (1-β) de 0,80, o tamanho mínimo da amostra necessário foi calculado em 45 participantes por grupo (total de 90 participantes), o que garantirá poder estatístico e fiabilidade suficientes para detetar diferenças entre grupos.

A análise estatística será realizada utilizando o software MedCalc. Antes de aplicar métodos estatísticos inferenciais, a normalidade da distribuição dos dados será avaliada através do teste de Kolmogorov-Smirnov. Para comparação entre dois grupos independentes, será utilizado o teste t de Student para dados com distribuição normal, enquanto o teste U de Mann-Whitney será aplicado para dados que não cumprem o pressuposto de normalidade. Para comparação de medidas repetidas e dados longitudinais, será utilizada a ANOVA de medidas repetidas no caso de dados com distribuição normal, e o teste de Kruskal-Wallis será aplicado para dados com distribuição não normal.

A correlação entre variáveis será analisada utilizando o coeficiente de correlação de Pearson para dados paramétricos e o coeficiente de correlação de postos de Spearman para dados não paramétricos.

A análise de regressão multivariada será realizada para identificar preditores independentes, e o valor diagnóstico de variáveis individuais será avaliado através da análise Receiver Operating Characteristic (ROC), incluindo o cálculo da Área Sob a Curva (AUC). A significância estatística será definida como p < 0,05. Todos os resultados serão apresentados com os valores de p correspondentes, intervalos de confiança e medidas de efeito quando aplicável.

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Plano do Estudo

Um cirurgião e um anestesiologista estarão envolvidos no estudo. Uma criança será incluída no estudo se os critérios de inclusão forem cumpridos e os pais assinarem um consentimento informado. Todas as crianças serão submetidas ao procedimento cirúrgico à mesma hora, no período da manhã, evitando assim a potencial influência de diferentes ritmos circadianos do cortisol nos resultados laboratoriais.

Após pré-medicação com uma injeção intramuscular de midazolam (1 mg/kg) e atropina (0,012 mg/kg), na sala de operações, após sedação com sevoflurano, será colocada uma cânula intravenosa, evitando assim a traumatização da criança devido à natureza dolorosa do procedimento. Nesse momento, será colhida a primeira amostra de sangue para determinação de cortisol, alfa-amilase e neuropéptido Y.

Os pacientes serão aleatoriamente distribuídos por um de dois grupos usando uma lista de números aleatórios gerada por computador com alocação numa proporção de 1:1, e a sequência de atribuição será pré-determinada e selada em envelopes numerados, que serão abertos imediatamente antes da indução da anestesia. Desta forma, será garantida a objetividade e reduzida a possibilidade de viés. Devido aos princípios de conduta ética numa população extremamente sensível de recém-nascidos e para manter o controlo sobre todos os eventos no estudo em todos os momentos e garantir a máxima segurança da criança, o doutorando não estará cego quanto ao tipo de protocolo que o paciente recebe.

O primeiro grupo receberá fentanil (5 mcg/kg), propofol (4 mg/kg) e vecurónio (0,1 mg/kg), enquanto o segundo grupo receberá cetamina (1 mg/kg), propofol e vecurónio nas mesmas doses e dexmedetomidina em perfusão contínua (1→0,4 mcg/kg/h). A anestesia será realizada com entubação endotraqueal e monitorização padrão das funções vitais (pressão arterial, pulso, ECG, saturação periférica de oxigénio - SpO₂, CO₂ expirado - etCO₂). Para manutenção da anestesia, será utilizada uma mistura de O₂/N₂O e sevoflurano. As crianças receberão profilaxia antibiótica e antiedematosa.

No início do procedimento, o cirurgião infiltra o local operatório em todas as crianças com uma combinação comercial pré-misturada do anestésico local lidocaína e adrenalina, dosada de acordo com o peso corporal (5 mg/kg).

No final da operação, será administrada analgesia com paracetamol intravenoso, com adição de anti-inflamatórios não esteroides. Antes da emergência, será colhida a segunda amostra de sangue. A avaliação da dor será realizada aos 5 minutos, 15 minutos, 1 hora, 2 horas, 12 horas e 24 horas após a extubação, e a avaliação da agitação aos 5 minutos, 15 minutos, 1 hora e 2 horas após a extubação.

No enfermaria, a intensidade da dor e da agitação continuará a ser monitorizada nas 24 horas seguintes. A analgesia será administrada regularmente, de acordo com as diretrizes profissionais, como uma combinação de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e paracetamol, e ajustada conforme necessário. Se necessário, será administrada analgesia adicional com fentanil intravenoso numa dose de 0,025-0,5 mcg/kg com monitorização adequada da criança.

________________________________________ Contribuição Científica Esperada

O protocolo sem opioides visa fornecer anestesia eficaz com melhor analgesia, redução da agitação, recuperação mais rápida e menos efeitos secundários relacionados com opioides.

O valor translacional deste estudo reside na implementação de biomarcadores objetivos na prática clínica e na melhoria dos cuidados clínicos, bem como no fornecimento de uma base para futuras diretrizes regionais.

O valor particular deste estudo reside no subgrupo de crianças que serão submetidas a pelo menos dois procedimentos cirúrgicos durante o período de observação. Nestes pacientes, cada criança será exposta a ambos os protocolos anestésicos em procedimentos separados - uma vez de acordo com o regime assignado aleatoriamente e a segunda vez de acordo com o protocolo alternativo. Desta forma, cada paciente serve como seu próprio controlo, permitindo uma comparação mais precisa dos resultados com uma redução substancial da variabilidade interindividual. Esta abordagem elimina em grande parte as diferenças individuais como idade, peso corporal, estado hemodinâmico basal, sensibilidade individual a anestésicos e analgésicos, bem como a variabilidade na resposta ao stress e na perceção da dor. Tal desenho aumenta a validade interna do estudo e permite uma interpretação mais fiável dos resultados.