Imunosuprese „zdola“ nahoru bez CNI u pacientů podstupujících transplantaci jater (BUILT_01)

Riziko rozvoje chronického selhání ledvin po transplantaci jater (LT) v éře před MELD bylo po 5 letech přibližně 20 %, spojené s použitím CNI a čtyřnásobně zvýšeným rizikem mortality. Kromě předtransplantačních faktorů souvisejících s konečným stádiem onemocnění jater, které ovlivňují funkci ledvin (hepatorenální syndrom [HRS]), existují hlavní rizikové faktory spojené s časným posttransplantačním poškozením ledvin: preexistující diabetes mellitus, doba na čekací listině s ukončením stádium onemocnění jater, potřeba krevních produktů, dysfunkce jaterního aloštěpu, HCV infekce a toxicita inhibitorů kalcineurinu (CNI) (1-8). Zavedení alokačního systému založeného na MELD v oblasti Eurotransplant v prosinci 2006 vedlo ke zvýšení podílu příjemců transplantovaných jater s renální dysfunkcí před a v době transplantace jater (LT), protože kreatinin se stal klíčovou složkou alokace jaterních aloštěpů (9). Údaje ze 2 nedávných publikací naznačují výskyt předtransplantačního poškození ledvin s eGFR ≤ 60 ml/min. přibližně 50 %. Renální poškození a MELD-skóre ≥ 24, stejně jako požadavek na renální substituční terapii před LT vedou k významně nepříznivému výsledku po LT [10,11]. Dalším problémem u této specifické skupiny pacientů (porucha funkce ledvin v době LT a MELD-skóre ≥ 25) je vysoké riziko rozvoje infekčních komplikací [12]. Studie ukazují, že časné infekce jsou přítomny téměř u 85 % všech pacientů a stávají se nejčastější příčinou úmrtí brzy po transplantaci. Pozoruhodné je, že dvě třetiny infekcí u pacientů po transplantaci jater se objeví během prvních 3 měsíců po transplantaci s velmi vysokým procentem (67 %) závažných infekcí (13,14). Obecně je zánětlivá reakce spojená s infekcí oslabena imunosupresivními léky. Tato narušená regulace zvyšuje náchylnost k širokému spektru normálních a oportunních infekcí (15). Pacienti s vysokým laboratorním skóre-MELD by proto hypoteticky měli vyžadovat spíše nízké množství imunosupresivních (IS) léků během prvních dnů až týdnů po transplantaci, zatímco jsou ve stavu podobném SIRS (syndrom systémové zánětlivé reakce) (16 ,17). V Regensburgu byl kolektiv 30 pacientů s poruchou funkce ledvin (kreatinin 1,5 g/dl nebo vyšší a/nebo eGFR 50 ml/min nebo nižší) v době LT nebo 1. den po LT léčen buď standardním CNI + MMF + basiliximab + steroidy (kontrolní rameno; skupina 2) nebo s protokolem bez CNI sestávajícím z MMF + basiliximab + steroidy (léčebné rameno; skupina 1). Výchozí funkce ledvin byla podobná: sérový kreatinin (SCr) medián 1,8 mg/dl (1,5 až 4,0 mg/dl) (skupina A) vs. 2,4 mg/dl (1,5 až 4,0 mg/dl) (skupina B) [p=0,24 ]. Výsledky naší retrospektivní studie případ-kontrola ukazují, že kumulativní požadavek na renální substituční terapii byl významně nižší ve skupině B (p=0,032). Deset z 15 pacientů dostalo po 30. dni další imunosupresi (4 CNI a 6 inhibitorů mTOR). Do 6. měsíce (1,3 mg/dl vs. 1,1 mg/dl) a 12. měsíce (1,6 mg/dl vs. 1,2 mg/dl) vykazovali pacienti skupiny B významně lepší hodnoty SCr (a eGFR) než skupina A (p=0,006 ). Výskyt BPAR byl podobný, ale plicní komplikace byly vyšší ve skupině A, což vedlo k významně delšímu pobytu na JIP (9 vs. 21 dnů; p=0,04). Výzkumníci na základě tohoto kolektivu dospěli k závěru, že imunosuprese „zdola nahoru“ bez CNI u těžce nemocných pacientů s poruchou funkce ledvin před LT je proveditelná a může být inovativním přístupem ke zlepšení výsledku (18). Na základě těchto počátečních zjištění výzkumníci zahájili prospektivní nekontrolovanou dvoukrokovou pilotní studii, aby prozkoumali bezpečnost a účinnost de novo „bottom-up“ imunosuprese bez CNI u pacientů podstupujících LT se stávajícím poškozením ledvin (studie PATRON07, klinické studie. gov-identifikátor: NCT00604357) (19). V prvním kroku této pilotní studie bylo devět pacientů léčeno MMF 2x1g i.v./den, včetně indukční terapie basiliximabem 20 mg i.v. ve dnech 0 a 4 a steroidy specifické pro centrum; sirolimus byl zaveden do režimu minimálně 10 dní po LT. Primárním cílovým parametrem byl výskyt akutních rejekcí prokázaných biopsií rezistentní na steroidy 30 dnů po transplantaci jako časný detektor bezpečnosti a účinnosti. Analýza prvních devíti pacientů potvrdila naše zjištění v retrospektivní analýze shrnuté v části 2.1. Došlo pouze k jedné biopsii prokázané akutní rejekci. Žádný pacient neztratil svůj aloštěp a žádný pacient nezemřel do jednoho roku po LT. Renální funkce se významně zlepšila od výchozí hodnoty do 30 dnů a do 3 a 6 měsíců po transplantaci (p=0,004). Ve 3. a 6. měsíci bylo 72 % všech pacientů stále bez CNI. Všechny pozorované vedlejší účinky byly očekávány při léčbě mTOR-inhibitory. Ačkoli střední laboratorní skóre MELD na začátku bylo 29 (rozsah: 10 až 40) a počáteční Karnowského index byl 20 (rozsah: 10 až 80), pacienti se zotavili poměrně rychle a měli Karnowského index 60 (rozsah: 20 až 80) 30. a 80. den (rozmezí: 50 až 100) 3 měsíce po LT. Tato zjištění naznačují proveditelnost de novo „bottom-up“ IS bez CNI bez zvýšeného rizika akutní rejekce, ztráty štěpu a mortality, ale příznivý dopad na krátkodobé a dlouhodobé renální funkce jako nezávislý rizikový faktor pro dlouhodobé termínová úmrtnost po LT.