CNI-freie "Bottom"-Up-Immunsuppression bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen (BUILT_01)

Das Risiko, nach einer Lebertransplantation (LT) in der Prä-MELD-Ära ein chronisches Nierenversagen zu entwickeln, betrug etwa 20 % nach 5 Jahren, verbunden mit der Anwendung von CNI und einem 4-fach erhöhten Sterblichkeitsrisiko. Neben Faktoren vor der Transplantation im Zusammenhang mit einer Lebererkrankung im Endstadium, die die Nierenfunktion beeinflussen (hepatorenales Syndrom [HRS]), gibt es große Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer Nierenfunktionsstörung im Frühstadium nach der Transplantation: vorbestehender Diabetes mellitus, Zeit auf der Warteliste mit Stadium einer Lebererkrankung, Bedarf an Blutprodukten, Leber-Allotransplantat-Dysfunktion, HCV-Infektion und Toxizität von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) (1-8). Die Einführung des MELD-basierten Zuordnungssystems im Eurotransplant-Raum im Dezember 2006 führte zu einem Anstieg des Anteils von Lebertransplantatempfängern mit Nierenfunktionsstörungen vor und zum Zeitpunkt der Lebertransplantation (LT), da Kreatinin zu einer Schlüsselkomponente für die wurde Zuordnung von Leberallotransplantaten (9). Daten aus 2 neueren Veröffentlichungen weisen auf eine Inzidenz einer Nierenfunktionsstörung vor der Transplantation mit einer eGFR ≤ 60 ml/min hin. von etwa 50 %. Niereninsuffizienz und MELD-Scores ≥ 24 sowie die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie vor LT führen zu einem signifikant ungünstigen Outcome nach LT (10,11). Ein weiteres Problem bei dieser speziellen Patientengruppe (eingeschränkte Nierenfunktion zum Zeitpunkt von LT- und MELD-Scores ≥ 25) ist ein hohes Risiko für die Entwicklung infektiöser Komplikationen (12). Studien zeigen, dass frühe Infektionen bei fast 85 % aller Patienten vorhanden sind und die häufigste Todesursache kurz nach der Transplantation werden. Bemerkenswerterweise treten zwei Drittel der Infektionen bei Lebertransplantationspatienten innerhalb der ersten 3 Monate nach der Transplantation auf, mit einem sehr hohen Prozentsatz (67 %) schwerer Infektionen (13,14). Im Allgemeinen wird die mit einer Infektion verbundene Entzündungsreaktion durch immunsuppressive Medikamente beeinträchtigt. Diese gestörte Regulation erhöht die Anfälligkeit für ein breites Spektrum normaler und opportunistischer Infektionen (15). Daher sollten Patienten mit hohen Labor-MELD-Werten in den ersten Tagen bis Wochen nach der Transplantation hypothetisch eine eher geringe Menge an immunsuppressiven (IS) Medikamenten benötigen, während sie sich in einem Zustand befinden, der dem SIRS (Systemic Inflammation Response Syndrome) ähnlich ist (16 ,17). In Regensburg wurde ein Kollektiv von 30 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin von 1,5 g/dl oder höher und/oder eGFR von 50 ml/min oder niedriger) zum Zeitpunkt der LT oder am Tag 1 nach der LT mit einem der beiden Standards behandelt CNI + MMF + Basiliximab + Steroide (Kontrollarm; Gruppe 2) oder mit einem CNI-freien Protokoll bestehend aus MMF + Basiliximab + Steroiden (Behandlungsarm; Gruppe 1). Die Nierenfunktion zu Studienbeginn war ähnlich: Serumkreatinin (SCr) im Median 1,8 mg/dl (1,5 bis 4,0 mg/dl) (Gruppe A) vs. 2,4 mg/dl (1,5 bis 4,0 mg/dl) (Gruppe B) [p=0,24 ]. Die Ergebnisse unserer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie zeigen, dass der kumulative Bedarf an Nierenersatztherapie in Gruppe B signifikant niedriger war (p = 0,032). Zehn von 15 Patienten erhielten über Tag 30 hinaus eine zusätzliche Immunsuppression (4 CNI- und 6 mTOR-Inhibitor). In Monat 6 (1,3 mg/dL vs. 1,1 mg/dL) und Monat 12 (1,6 mg/dL vs. 1,2 mg/dL) zeigten Patienten der Gruppe B signifikant bessere SCr- (und eGFR) Werte als Gruppe A (p = 0,006). ). Die BPAR-Raten waren ähnlich, aber pulmonale Komplikationen waren in Gruppe A höher, was zu einem signifikant längeren Aufenthalt auf der Intensivstation führte (9 vs. 21 Tage; p = 0,04). Die Forscher schlossen aus diesem Kollektiv, dass eine CNI-freie „Bottom-up“-Immunsuppression bei schwerkranken Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor LT machbar ist und ein innovativer Ansatz zur Verbesserung des Outcome sein könnte (18). Basierend auf diesen ersten Erkenntnissen initiierten die Prüfärzte eine prospektive unkontrollierte zweistufige Pilotstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von CNI-freier De-novo-"Bottom-up"-Immunsuppression bei Patienten, die sich einer LT mit bestehender Nierenfunktionsstörung unterziehen (PATRON07-Studie, klinische Studien. Regierungskennung: NCT00604357) (19). Im ersten Schritt dieser Pilotstudie wurden neun Patienten mit MMF 2x1g i.v./Tag behandelt, einschließlich einer Induktionstherapie mit Basiliximab 20 mg i.v. an den Tagen 0 und 4 und zentrumsspezifische Steroide; Sirolimus wurde mindestens 10 Tage nach LT in das Regime eingeführt. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz steroidresistenter, durch Biopsie nachgewiesener akuter Abstoßungsreaktionen 30 Tage nach der Transplantation als Frühindikator für Sicherheit und Wirksamkeit. Die Analyse der ersten neun Patienten bestätigte unsere Ergebnisse der in Abschnitt 2.1 zusammengefassten retrospektiven Analyse. Es trat nur eine durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung auf. Kein Patient verlor sein Allotransplantat und kein Patient starb innerhalb eines Jahres nach LT. Die Nierenfunktion verbesserte sich signifikant vom Ausgangswert bis 30 Tage und 3 und 6 Monate nach der Transplantation (p = 0,004). Nach 3 und 6 Monaten waren 72 % aller Patienten immer noch CNI-frei. Alle beobachteten Nebenwirkungen wurden für die Behandlung mit mTOR-Inhibitoren erwartet. Obwohl der mediane Labor-MELD-Score zu Studienbeginn 29 (Bereich: 10 bis 40) und der anfängliche Karnowsky-Index 20 (Bereich: 10 bis 80) betrug, erholten sich die Patienten ziemlich schnell und hatten einen Karnowsky-Index von 60 (Bereich: 20 bis 80) an Tag 30 und 80 (Bereich: 50 bis 100) 3 Monate nach LT. Diese Ergebnisse weisen auf die Machbarkeit von CNI-freiem de novo „Bottom-up“-IS ohne erhöhtes Risiko für akute Abstoßung, Transplantatverlust und Sterblichkeit hin, aber mit positivem Einfluss auf die kurz- und langfristige Nierenfunktion als unabhängiger Risikofaktor für Terminsterblichkeit nach LT.