LBH589 (Panobinostat) pro léčbu myelofibrózy

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
2. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy
3. Nově diagnostikovaná MF se středním nebo vysokým rizikem Lille skórovacího systému (Hb<10g/dl, WBC <4,0 nebo >30 X 109/L; riziková skupina 1=středně pokročilá a 2=vysoká) nebo symptomatická splenomegalie, která je >10 cm pod žeberním okrajem .
4. Dříve léčené MF, které jsou refrakterní, netolerantní nebo s relapsem onemocnění

5. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   • ANC ≥ 1,0 x 109/L
   • Krevní destičky ≥ 60 x 109/l
   • Vypočtený CrCl ≥ 45 ml/min (vzorec MDRD)
   • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Sérový bilirubin < 1,5 x ULN
   • Albumin > 3,0 g/dl
   • Sérový draslík ≥ LLN
   • Celkový sérový vápník [upravený na sérový albumin] nebo ionizovaný vápník ≥LLN,
   • Sérový hořčík ≥ LLN
   • Sérový fosfor ≥ LLN
   • TSH ≤ ULN a volný T4 v normálních mezích. Pacienti mohou dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy.
6. Výchozí hodnota MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF ≥ spodní hranici ústavního normálu.
7. Stav výkonu ECOG ≤ 2

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
2. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou LBH589
3. Periferní neuropatie > 1

4. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
   • Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachyarytmie. (Pacienti s anamnézou síňové arytmie jsou způsobilé, ale měly by být projednány se sponzorem před registrací)
   • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
   • Bradykardie definovaná jako HR < 50 tepů/min. Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud HR ≥ 50 tepů/min.
   • Screeningové EKG s QTc > 450 ms
   • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
5. Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
6. Jiné klinicky významné onemocnění srdce (např. CHF NY Heart Association třídy III nebo IV, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
7. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci LBH589
8. Pacienti s průjmem > CTCAE stupeň 1
9. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes nebo aktivní nebo nekontrolovaná infekce) včetně abnormálních laboratorních hodnot, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
10. Pacienti užívající léky, u kterých je relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce torsade de pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
11. Současné užívání inhibitorů CYP3A4
12. Pacienti, kteří dostali cílená činidla během 2 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva a aktivních metabolitů (cokoli je delší) a kteří se nezotabili z vedlejších účinků těchto terapií.
13. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 3 týdnů; nebo radiační terapii na > 30 % kosti nesoucí dřeň během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; nebo kteří se ještě nezotavili z vedlejších účinků takových terapií.
14. Pacienti s aktivní tendencí ke krvácení nebo dostávají jakoukoli léčbu terapeutickými dávkami warfarinu sodného (Coumadin®) nebo derivátů kumadinu. Nízké dávky Coumadin® (např. ≤ 2 mg/den) k udržení průchodnosti linie (pokud je to vhodné).
15. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin od podání první dávky studovaného léku.
17. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, nepoužívají účinnou antikoncepci
18. Pacienti s předchozím maligním onemocněním v posledních 5 letech (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)
19. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno
20. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování lékařských režimů nebo neochotní nebo neschopní dodržovat pokyny, které mu/jí dal personál studie.
21. Onemocnění související se sekundárním MF, jako je metastatický karcinom, lymfom, myelodysplazie, vlasatobuněčná leukémie, onemocnění žírných buněk nebo akutní leukémie (včetně onemocnění M7 nebo akutní panmyelózy s MF)
22. Přítomnost chromozomální translokace t(9:22) nebo molekulárního přeuspořádání BCR/ABL, jak bylo zjištěno pomocí RT-PCR v kostní dřeni nebo periferní krvi.