LBH589 (Panobinostat) til behandling af myelofibrose

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år
2. Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres
3. Nydiagnosticeret MF med mellem- eller højrisiko Lille Scoring System (Hb<10g/dL, WBC <4,0 eller >30 X 109/L; risikogruppe 1=mellemliggende og 2=høj), eller symptomatisk splenomegali, der er >10 cm under costal margin .
4. Tidligere behandlede MF, der er refraktære, intolerante eller recidiverende i sygdom

5. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

   • ANC ≥ 1,0 x 109/L
   • Blodplader ≥ 60 x 109/L
   • Beregnet CrCl ≥ 45 ml/min (MDRD-formel)
   • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Serum bilirubin < 1,5 x ULN
   • Albumin > 3,0 g/dl
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Total serumcalcium [korrigeret for serumalbumin] eller ioniseret calcium ≥LLN,
   • Serummagnesium ≥ LLN
   • Serumfosfor ≥ LLN
   • TSH ≤ ULN og fri T4 inden for normale grænser. Patienter har tilladelse til at modtage thyreoideahormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme.
6. Baseline MUGA eller ECHO skal demonstrere LVEF ≥ den nedre grænse for den institutionelle normal.
7. ECOG Performance Status på ≤ 2

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere HDAC, DAC, HSP90 hæmmere eller valproinsyre til behandling af cancer
2. Patienter, der vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første LBH589-behandling
3. Perifer neuropati > 1

4. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

   • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
   • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takyarytmi.(Patienter med en historie med atriel arytmi er berettiget, men bør diskuteres med sponsoren før tilmelding)
   • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes
   • Bradykardi defineret som HR<50 bpm. Patienter med pacemakere er kvalificerede, hvis HR ≥ 50 bpm.
   • Screening af EKG med en QTc > 450 msek
   • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
5. Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina ≤ 6 måneder før start af studielægemidlet
6. Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. CHF NY Heart Association klasse III eller IV, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
7. Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​LBH589 væsentligt
8. Patienter med diarré > CTCAE grad 1
9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes eller aktiv eller ukontrolleret infektion), inklusive unormale laboratorieværdier, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
10. Patienter, der bruger medicin, der har en relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere torsade de pointes, hvis behandlingen ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes
11. Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere
12. Patienter, der har modtaget målrettede midler inden for 2 uger eller inden for 5 halveringstider af midlet og aktive metabolitter (hvilket nogensinde er længere), og som ikke er kommet sig over bivirkninger af disse behandlinger.
13. Patienter, der har modtaget kemoterapi inden for 3 uger; eller strålebehandling til > 30 % af marvbærende knogle inden for 3 uger før start af undersøgelsesbehandling; eller som endnu ikke er kommet sig over bivirkninger af sådanne terapier.
14. Patienter med en aktiv blødningstendens eller er i behandling med terapeutiske doser af natriumwarfarin (Coumadin®) eller coumadinderivater. Lave doser af Coumadin® (f.eks. ≤ 2 mg/dag) for at opretholde linjens åbenhed (hvis relevant) er tilladt.
15. Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
16. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der ikke bruger en effektiv præventionsmetode. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer efter at have modtaget den første dosis undersøgelsesmedicin.
17. Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, bruger ikke effektiv prævention
18. Patienter med tidligere malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen basal- eller pladecellekarcinom eller in situ cancer i livmoderhalsen)
19. Patienter med kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV) ) eller hepatitis C; baseline test for HIV og hepatitis C er ikke påkrævet
20. Patienter med en væsentlig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde instruktionerne givet til ham/hende af undersøgelsespersonalet.
21. Sygdom forbundet med sekundær MF såsom metastatisk karcinom, lymfom, myelodysplasi, hårcelleleukæmi, mastcellesygdom eller akut leukæmi (herunder M7 sygdom eller akut panmyelose med MF)
22. Tilstedeværelse af kromosomal translokation t(9:22) eller molekylær BCR/ABL-omlejring som påvist ved RT-PCR i knoglemarv eller perifert blod.