LBH589 (panobinostat) do leczenia zwłóknienia szpiku

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
2. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur
3. Nowo rozpoznane MF z pośrednim lub wysokim ryzykiem Lille Scoring System (Hb <10 g/dl, WBC <4,0 lub >30 X 109/l; grupa ryzyka 1 = średnie i 2 = wysokie) lub objawowa splenomegalia > 10 cm poniżej brzegu żebrowego .
4. Wcześniej leczone MF, które są oporne, nietolerancyjne lub z nawrotem choroby

5. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   • ANC ≥ 1,0 x 109/l
   • Płytki krwi ≥ 60 x 109/l
   • Obliczony CrCl ≥ 45 ml/min (wzór MDRD)
   • AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
   • Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 x GGN
   • Albumina > 3,0 g/dl
   • Stężenie potasu w surowicy ≥ DGN
   • Całkowite stężenie wapnia w surowicy [skorygowane o obecność albumin w surowicy] lub wapń zjonizowany ≥ DGN,
   • Magnez w surowicy ≥ DGN
   • Fosfor w surowicy ≥ DGN
   • TSH ≤ GGN i wolna T4 w granicach normy. Pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy.
6. Wyjściowe badanie MUGA lub ECHO musi wykazywać LVEF ≥ dolnej granicy normy obowiązującej w placówce.
7. Stan sprawności ECOG ≤ 2

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze HDAC, DAC, inhibitory HSP90 lub kwas walproinowy w leczeniu raka
2. Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym leczeniem LBH589
3. Neuropatia obwodowa > 1

4. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
   • Historia lub obecność utrzymującej się tachyarytmii komorowej. (Pacjenci z wywiadem arytmii przedsionkowej kwalifikują się, ale przed włączeniem należy omówić to ze sponsorem)
   • Każda historia migotania komór lub torsade de pointes
   • Bradykardia zdefiniowana jako HR < 50 uderzeń na minutę. Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli HR ≥ 50 uderzeń na minutę.
   • Badanie przesiewowe EKG z odstępem QTc > 450 ms
   • Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
5. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
6. Inne istotne klinicznie choroby serca (np. CHF NY Heart Association klasy III lub IV, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
7. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie LBH589
8. Pacjenci z biegunką > stopnia 1. wg CTCAE
9. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne (np. niekontrolowana cukrzyca lub aktywna lub niekontrolowana infekcja), w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem
10. Pacjenci stosujący leki, które wiążą się ze względnym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, jeśli leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
11. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4
12. Pacjenci, którzy otrzymali leki celowane w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania środka i aktywnych metabolitów (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) i którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych tych terapii.
13. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię w ciągu 3 tygodni; lub radioterapię do > 30% kości zawierającej szpik w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; lub które jeszcze nie wyzdrowiały ze skutków ubocznych takich terapii.
14. Pacjenci z aktywną tendencją do krwawień lub otrzymujący jakiekolwiek leczenie terapeutycznymi dawkami warfaryny sodowej (Coumadin®) lub pochodnych kumadyny. Niskie dawki Coumadin® (np. ≤ 2 mg/dobę) w celu utrzymania drożności linii (jeśli dotyczy).
15. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. WOCBP definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin od otrzymania pierwszej dawki badanego leku.
17. Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP, którzy nie stosują skutecznej antykoncepcji
18. Pacjenci z nowotworem złośliwym występującym w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka in situ szyjki macicy)
19. Pacjenci ze znanym pozytywnym wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C; podstawowe testy na HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane
20. Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niechętni lub niezdolni do przestrzegania instrukcji przekazywanych im przez personel badania.
21. Choroba związana z wtórnym MF, taka jak rak z przerzutami, chłoniak, mielodysplazja, białaczka włochatokomórkowa, choroba komórek tucznych lub ostra białaczka (w tym choroba M7 lub ostra panmieloza z MF)
22. Obecność translokacji chromosomalnej t(9:22) lub molekularnej rearanżacji BCR/ABL wykrytej metodą RT-PCR w szpiku kostnym lub krwi obwodowej.