LBH589 (Panobinostat) zur Behandlung von Myelofibrose

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
2. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde
3. Neu diagnostizierte MF mit Lille-Scoring-System mit mittlerem oder hohem Risiko (Hb < 10 g/dl, WBC < 4,0 oder > 30 x 109/l; Risikogruppe 1 = mittel und 2 = hoch) oder symptomatische Splenomegalie, die > 10 cm unterhalb des Rippenbogens liegt .
4. Zuvor behandelte MF, die refraktär, intolerant oder rückfällig sind

5. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   • ANC ≥ 1,0 x 109/l
   • Blutplättchen ≥ 60 x 109/l
   • Berechnete CrCl ≥ 45 ml/min (MDRD-Formel)
   • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Serumbilirubin < 1,5 x ULN
   • Albumin > 3,0 g/dl
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Gesamtkalzium im Serum [korrigiert für Serumalbumin] oder ionisiertes Kalzium ≥LLN,
   • Serummagnesium ≥ LLN
   • Serumphosphat ≥ LLN
   • TSH ≤ ULN und freies T4 innerhalb normaler Grenzen. Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten.
6. Baseline MUGA oder ECHO müssen LVEF ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwerts nachweisen.
7. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2

Ausschlusskriterien:

1. Frühere HDAC-, DAC-, HSP90-Hemmer oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
2. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten LBH589-Behandlung Valproinsäure für irgendeinen medizinischen Zustand benötigen
3. Periphere Neuropathie > 1

4. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
   • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie. (Patienten mit atrialer Arrhythmie in der Vorgeschichte sind förderfähig, sollten jedoch vor der Anmeldung mit dem Sponsor besprochen werden)
   • Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
   • Bradykardie definiert als HF < 50 bpm. Patienten mit Herzschrittmachern sind geeignet, wenn HR ≥ 50 bpm.
   • Screening-EKG mit einer QTc > 450 ms
   • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
5. Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
6. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. CHF NY Heart Association Klasse III oder IV, unkontrollierter Bluthochdruck, labiler Bluthochdruck in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)
7. Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von LBH589 erheblich verändern kann
8. Patienten mit Durchfall > CTCAE-Grad 1
9. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes oder aktive oder unkontrollierte Infektion), einschließlich abnormaler Laborwerte, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
10. Patienten, die Medikamente einnehmen, die ein relatives Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
11. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
12. Patienten, die zielgerichtete Wirkstoffe innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs und aktiver Metaboliten (je nachdem, was länger ist) erhalten haben und sich von den Nebenwirkungen dieser Therapien nicht erholt haben.
13. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen eine Chemotherapie erhalten haben; oder Strahlentherapie auf > 30 % des marktragenden Knochens innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; oder die sich noch nicht von den Nebenwirkungen solcher Therapien erholt haben.
14. Patienten mit einer aktiven Blutungsneigung oder einer Behandlung mit therapeutischen Dosen von Natriumwarfarin (Coumadin®) oder Coumadin-Derivaten. Niedrige Dosierungen von Coumadin® (z. ≤ 2 mg/Tag) zur Aufrechterhaltung der Leitungsdurchgängigkeit (falls zutreffend) ist erlaubt.
15. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
16. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. WOCBP sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruationen hatten). Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
17. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind, wenden keine wirksame Empfängnisverhütung an
18. Patienten mit einer früheren malignen Erkrankung in den letzten 5 Jahren (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses)
19. Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Basistests für HIV und Hepatitis C sind nicht erforderlich
20. Patienten mit signifikanter Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die Anweisungen des Studienpersonals zu befolgen.
21. Erkrankung im Zusammenhang mit sekundärer MF wie metastasierendes Karzinom, Lymphom, Myelodysplasie, Haarzellenleukämie, Mastzellerkrankung oder akute Leukämie (einschließlich M7-Erkrankung oder akute Panmyelose mit MF)
22. Vorhandensein einer chromosomalen Translokation t(9:22) oder einer molekularen BCR/ABL-Umlagerung, nachgewiesen durch RT-PCR im Knochenmark oder peripheren Blut.