Pegylovaný interferon, ribavirin, telaprevir při infekci virem hepatitidy C u příjemců ortotopických transplantací jater

POZADÍ:

Cirhóza z HCV je nejčastější indikací pro OLT. Bohužel recidiva onemocnění v aloštěpu je prakticky univerzální. Spektrum recidivy onemocnění sahá od minimálního zánětu po těžkou cholestázu a také cirhózu vedoucí k selhání aloštěpu. Předchozí zprávy naznačovaly srovnatelnou míru přežití mezi pacienty, kteří dostávali OLT pro HCV, a těmi, kteří dostávali OLT pro jiné indikace. Novější údaje však naznačují, že HCV-pozitivní příjemci významně zhoršili přežití pacientů a aloštěpů po OLT ve srovnání s HCV-negativními příjemci. Přibližně 20 % pacientů s recidivující HCV má cirhózu 5 let po OLT.

Pokusy léčit recidivu HCV u příjemců OLT měly omezený úspěch. Setrvalá virologická odpověď (SVR) byla pozorována pouze u 30 % pacientů s infekcí genotypu 1, zatímco SVR byla vyšší u 42–46 % u protějšků bez transplantace. V poslední době vedlo přidání telapreviru k pegylovanému interferonu a ribavirinu, aby zahrnovalo trojitou terapii v populaci infikované HCV bez transplantace, k významně vyšší míře trvalé virologické odpovědi (SVR) o 75 % ve srovnání se 44 % pozorovanými v kontrolní větvi, která dostávali pegylovaný interferon a ribavirin. Jeho profil vedlejších účinků byl přijatelný, aby umožnil FDA schválit lék 23. května 2011. Neexistují však žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti telapreviru u příjemců OLT. Ve skutečnosti jeho použití v této populaci značně brání významná interakce lék-lék s hlavními imunosupresivními činidly používanými v OLT, jmenovitě takrolimem a cyklosporinem. Telaprevir zvyšuje expozici cyslosporinu 4,6krát a jeho poločas 3,5krát. Zvyšuje expozici takrolimu 70krát a jeho poločas rozpadu 4,9krát. Je zřejmé, že dávky těchto imunosupresiv je třeba upravit na začátku a na konci léčby telaprevirem.

Primárním cílem naší studie je určit bezpečnost a účinnost léčby pegylovaným interferonem alfa-2a (Pegasys®), ribavirinem a telaprevirem u příjemců transplantovaných jater s recidivou hepatitidy C, kteří jsou udržováni na imunosupresi na bázi cyklosporinu nebo takrolimu. Předpokládáme, že trojkombinovaná terapie bude mít lepší míru trvalé virologické odpovědi než současná standardní péče, pegylovaný interferon a ribavirin, s přijatelným profilem vedlejších účinků.

STUDOVAT DESIGN:

Prospektivní, otevřená pilotní studie s jedním centrem. Všichni pacienti dostanou studovaný lék spolu se standardním režimem pegylovaného interferonu a ribavirinu.

DÁVKA LÉKU A DÉLKA LÉČBY:

Pacienti budou léčeni pegylovaným interferonem alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ týdně, ribavirinem 800-1200 mg PO denně (podle hmotnosti) po dobu 48 týdnů. Telaprevir 750 mg PO třikrát denně bude podáván po dobu prvních 12 týdnů. Po dokončení léčby budou pacienti sledováni po dobu dalších 24 týdnů, aby se zjistila trvalá odpověď.

*Dávky nižší než 800 mg/den může zkoušející použít u pacientů s renální insuficiencí (protože se ribavirin vylučuje ledvinami), podle uvážení zkoušejícího.

PROTOKOL VÝZKUMU:

Tato prospektivní studie bude zahrnovat pacienty, kteří mají histologický důkaz rekurentní infekce HCV, kteří jsou udržováni na imunosupresi na bázi cyklosporinu.

Pacienti, kteří se kvalifikují pro studii, budou identifikováni z kliniky pro transplantaci jater. Pacienti budou léčeni pegylovaným interferonem alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ týdně, ribavirinem 600-1200 mg PO denně a telaprevirem 750 mg třikrát denně (Incivek®) po dobu 12 týdnů, následně pegylovaným interferonem alfa-2a ( Pegasys®) a ribavirin po dobu dalších 36 týdnů. Pacienti budou v pravidelných intervalech hodnoceni z hlediska bezpečnosti a nežádoucích účinků, jak je uvedeno v Plánu hodnocení (příloha A). Růstové faktory, jako je erytropoetin a filgastrim, budou povoleny v případě, že se během léčby rozvine významná anémie a trombocytopenie, podle uvážení zkoušejícího.

HCV RNA bude měřena na začátku a ve 2., 4., 8., 12., 24., 36. a 48. týdnu terapie a také během následného sledování. Odpověď na terapii je definována HCV RNA <1000 IU/ml ve 4., 8. a 12. týdnu terapie, což umožní pokračování v léčbě. Telaprevir bude vysazen, pokud je HCV RNA >1000 IU/ml ve 4. nebo 8. týdnu léčby, a pegylovaný interferon a ribavirin budou vysazeny, pokud je HCV RNA stále detekovatelná do 24. týdne léčby.

Minimální hladiny cyklosporinu nebo takrolimu budou stanoveny na začátku, 1., 2., 3., 4., 5., 8. den, a pokračovat každé 2-3 dny. Dávka cyklosporinu nebo takrolimu bude na začátku snížena o 50 % a dávka cyklosporinu nebo takrolimu bude upravena tak, aby se hladina udržela v cílovém terapeutickém rozmezí. Jakmile budou dosaženy dvě po sobě jdoucí hladiny v rámci cílového terapeutického rozmezí, budou hladiny měřeny každý týden po dobu prvního měsíce a poté jednou za dva týdny až do konce léčby telaprevirem. Po poslední dávce telapreviru budou hladiny cyklosporinu nebo takrolimu měřeny 1., 3., 5., 7. den a pokračovat každý druhý den a dávka cyklosporinu nebo takrolimu bude upravena tak, aby se hladina udržela v cílovém terapeutickém rozmezí. Jakmile budou dosaženy dvě po sobě jdoucí hladiny v rámci cílového terapeutického rozmezí, budou hladiny měřeny za týden a poté měsíčně až do 24. týdne terapie. Pacienti, kteří dokončí léčbu, budou nadále sledováni po dobu 24 týdnů, aby se určila jejich trvalá virologická odpověď.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

Toto je pilotní jednoramenná studie, která hodnotí účinnost a bezpečnost trojkombinace u recidivující HCV. Všechna klinická a laboratorní data budou vložena do počítačové databáze. Kategoriální proměnné budou vyjádřeny jako podíly a spojité proměnné budou vyjádřeny středními hodnotami.