Pegylowany interferon, rybawiryna, telaprewir w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C u biorców ortotopowego przeszczepu wątroby

TŁO:

Marskość wywołana przez HCV jest najczęstszym wskazaniem do OLT. Niestety, nawrót choroby w alloprzeszczepie jest praktycznie powszechny. Spektrum nawrotów choroby waha się od minimalnego stanu zapalnego do ciężkiej cholestazy, a także marskości wątroby, prowadzącej do niepowodzenia alloprzeszczepu. Wcześniejsze doniesienia wskazywały na porównywalny wskaźnik przeżycia między pacjentami, którzy otrzymali OLT z powodu HCV i tymi, którzy otrzymali OLT z innych wskazań. Nowsze dane sugerują jednak, że biorcy HCV-dodatni mają znacznie upośledzone przeżycie pacjentów i alloprzeszczepów po OLT w porównaniu z biorcami HCV-ujemnymi. Około 20% pacjentów z nawrotem HCV ma marskość wątroby po 5 latach od OLT.

Próby leczenia nawrotu HCV u biorców OLT miały ograniczony sukces. Trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) obserwowano tylko u 30% pacjentów z zakażeniem genotypem 1, podczas gdy SVR była wyższa i wynosiła 42-46% u pacjentów bez przeszczepu. Ostatnio dodanie telaprewiru do pegylowanego interferonu i rybawiryny w ramach potrójnej terapii w populacji zakażonej HCV bez przeszczepu doprowadziło do znacznie wyższego wskaźnika trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) wynoszącego 75% w porównaniu z 44% obserwowanymi w ramieniu kontrolnym, co otrzymał pegylowany interferon i rybawirynę. Jego profil skutków ubocznych był akceptowalny, aby FDA zatwierdziła lek 23 maja 2011 r. Nie ma jednak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa telaprewiru u biorców OLT. W rzeczywistości jego stosowanie w tej populacji jest znacznie utrudnione przez znaczące interakcje lek-lek z głównymi środkami immunosupresyjnymi stosowanymi w OLT, a mianowicie takrolimusem i cyklosporyną. Telaprewir zwiększa ekspozycję na cyslosporynę 4,6-krotnie, a jej okres półtrwania 3,5-krotnie. Zwiększa ekspozycję na takrolimus 70-krotnie, a jego okres półtrwania 4,9-krotnie. Oczywiście dawki tych środków immunosupresyjnych należy dostosować na początku i na końcu terapii telaprewirem.

Głównym celem naszego badania jest określenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii pegylowanym interferonem alfa-2a (Pegasys®), rybawiryną i telaprewirem u biorców przeszczepu wątroby z nawrotem zapalenia wątroby typu C, którzy są podtrzymywani na immunosupresji opartej na cyklosporynie lub takrolimusie. Stawiamy hipotezę, że potrójna terapia będzie miała lepsze trwałe wskaźniki odpowiedzi wirusologicznej niż obecny standard opieki, pegylowany interferon i rybawiryna, z akceptowalnym profilem skutków ubocznych.

PROJEKT BADANIA:

Prospektywne, otwarte, jednoośrodkowe badanie pilotażowe. Wszyscy pacjenci otrzymają badany lek wraz ze standardowym schematem leczenia pegylowanym interferonem i rybawiryną.

DAWKA LEKU I CZAS TRWANIA LECZENIA:

Pacjenci będą leczeni pegylowanym interferonem alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ tygodniowo, rybawiryną 800-1200 mg PO dziennie (w przeliczeniu na masę ciała) przez 48 tygodni. Telaprewir 750 mg PO trzy razy na dobę będzie podawany przez pierwsze 12 tygodni. Po zakończeniu terapii pacjenci będą obserwowani przez kolejne 24 tygodnie w celu określenia trwałej odpowiedzi.

*Dawki mniejsze niż 800 mg/dobę mogą być stosowane przez badacza u pacjentów z niewydolnością nerek (ponieważ rybawiryna jest wydalana przez nerki), według uznania badacza.

PROTOKÓŁ BADAŃ:

To prospektywne badanie obejmie pacjentów z histologicznymi dowodami nawracającego zakażenia HCV, którzy są podtrzymywani na immunosupresji opartej na cyklosporynie.

Pacjenci kwalifikujący się do badania zostaną zidentyfikowani w Klinice Transplantacji Wątroby. Pacjenci będą leczeni pegylowanym interferonem alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ tygodniowo, rybawiryną 600-1200 mg doustnie dziennie i telaprewirem 750 mg trzy razy na dobę (Incivek®) przez 12 tygodni, a następnie pegylowanym interferonem alfa-2a ( Pegasys®) i rybawiryny przez kolejne 36 tygodni. Pacjenci będą oceniani w okresowych odstępach czasu pod kątem bezpieczeństwa i działań niepożądanych zgodnie z Harmonogramem ocen (Załącznik A). Czynniki wzrostu, takie jak erytropoetyna i filgastrim, będą dozwolone w przypadku wystąpienia znacznej niedokrwistości i małopłytkowości podczas leczenia, według uznania badacza.

Miano RNA HCV będzie mierzone na początku leczenia oraz w 2, 4, 8, 12, 24, 36 i 48 tygodniu terapii, a także podczas obserwacji. Odpowiedź na terapię definiowana jest przez HCV RNA <1000 IU/ml w 4, 8 i 12 tygodniu terapii, co pozwoli na kontynuację leczenia. Telaprewir zostanie przerwany, jeśli HCV RNA będzie >1000 j.m./ml w 4. lub 8. tygodniu terapii, a pegylowany interferon i rybawiryna zostaną przerwane, jeśli HCV RNA będzie nadal wykrywalny do 24. tygodnia terapii.

Najniższe poziomy cyklosporyny lub takrolimusu będą wyznaczane na początku badania, w dniach 1,2,3,4,5,8 i będą kontynuowane co 2-3 dni. Dawka cyklosporyny lub takrolimusu zostanie zmniejszona o 50% na początku badania, a dawki cyklosporyny lub takrolimusu zostaną dostosowane w celu utrzymania poziomu w docelowym zakresie terapeutycznym. Po osiągnięciu dwóch kolejnych poziomów w docelowym zakresie terapeutycznym, poziomy będą pobierane co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co dwa tygodnie do zakończenia leczenia telaprewirem. Po podaniu ostatniej dawki telaprewiru, cyklosporyny lub takrolimusu będą oznaczane w dniach 1, 3, 5, 7 i będą kontynuowane co drugi dzień, a dawki cyklosporyny lub takrolimusu będą dostosowywane w celu utrzymania poziomu w docelowym zakresie terapeutycznym. Po osiągnięciu dwóch kolejnych poziomów w docelowym zakresie terapeutycznym poziomy będą pobierane w ciągu tygodnia, a następnie co miesiąc przez okres do 24 tygodnia terapii. Pacjenci, którzy ukończą terapię, będą nadal obserwowani przez 24 tygodnie w celu określenia trwałej odpowiedzi wirusologicznej.

ANALIZA STATYSTYCZNA:

Jest to pilotażowe, jednoramienne badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo potrójnej terapii w nawracającym zakażeniu HCV. Wszystkie dane kliniczne i laboratoryjne zostaną wprowadzone do komputerowej bazy danych. Zmienne kategorialne zostaną wyrażone jako proporcje, a zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako wartości średnie.