Pegyliertes Interferon, Ribavirin, Telaprevir bei einer Hepatitis-C-Virusinfektion bei Empfängern einer orthotopen Lebertransplantation

HINTERGRUND:

Zirrhose von HCV ist die häufigste Indikation für OLT. Unglücklicherweise ist das Wiederauftreten der Krankheit im Allotransplantat praktisch universell. Das Spektrum der Krankheitsrezidive reicht von minimaler Entzündung bis hin zu schwerer Cholestase sowie Zirrhose, die zum Versagen des Allotransplantats führt. Frühere Berichte zeigten eine vergleichbare Überlebensrate zwischen Patienten, die OLT für HCV erhielten, und solchen, die OLT für andere Indikationen erhielten. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass HCV-positive Empfänger im Vergleich zu HCV-negativen Empfängern das Überleben von Patienten und Allotransplantaten nach OLT signifikant beeinträchtigt haben. Ungefähr 20 % der Patienten mit rezidivierendem HCV haben 5 Jahre nach OLT eine Zirrhose.

Versuche, ein HCV-Rezidiv bei OLT-Empfängern zu behandeln, waren nur begrenzt erfolgreich. Anhaltende virologische Reaktionen (SVR) wurden nur bei bis zu 30 % der Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1 beobachtet, während die SVR bei nicht transplantierten Patienten mit 42–46 % höher war. Kürzlich hat die Zugabe von Telaprevir zu pegyliertem Interferon und Ribavirin als Dreifachtherapie in der HCV-infizierten Population ohne Transplantation zu einer signifikant höheren anhaltenden virologischen Ansprechrate (SVR) von 75 % im Vergleich zu 44 % im Kontrollarm geführt erhielt pegyliertes Interferon und Ribavirin. Sein Nebenwirkungsprofil war akzeptabel, um der FDA die Zulassung des Medikaments am 23. Mai 2011 zu ermöglichen. Es liegen jedoch keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Telaprevir bei OLT-Empfängern vor. Tatsächlich wird seine Verwendung in dieser Population durch eine signifikante Arzneimittelwechselwirkung mit den wichtigsten immunsuppressiven Mitteln, die bei OLT verwendet werden, nämlich Tacrolimus und Cyclosporin, stark behindert. Telaprevir erhöht die Cyslosporin-Exposition um das 4,6-Fache und seine Halbwertszeit um das 3,5-Fache. Es erhöht die Tacrolimus-Exposition um das 70-fache und seine Halbwertszeit um das 4,9-fache. Natürlich müssen die Dosen dieser Immunsuppressiva zu Beginn und am Ende der Telaprevir-Therapie angepasst werden.

Das Hauptziel unserer Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von pegyliertem Interferon alfa-2a (Pegasys®), Ribavirin und Telaprevir-Therapie bei Lebertransplantatempfängern mit Hepatitis-C-Rezidiv zu bestimmen, die auf Ciclosporin- oder Tacrolimus-basierter Immunsuppression gehalten werden. Wir gehen davon aus, dass die Dreifachtherapie bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil bessere anhaltende virologische Ansprechraten aufweisen wird als der derzeitige Behandlungsstandard, pegyliertes Interferon und Ribavirin.

STUDIENDESIGN:

Prospektive, offene Einzelzentrums-Pilotstudie. Alle Patienten erhalten das Studienmedikament zusammen mit der Standardtherapie aus pegyliertem Interferon und Ribavirin.

ARZNEIMITTELDOSIS UND BEHANDLUNGSDAUER:

Die Patienten werden 48 Wochen lang mit pegyliertem Interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ pro Woche, Ribavirin 800–1200 mg p. o. pro Tag (gewichtsbasiert) behandelt. In den ersten 12 Wochen wird Telaprevir 750 mg p.o. 3-mal täglich verabreicht. Nach Abschluss der Therapie werden die Patienten weitere 24 Wochen lang beobachtet, um das anhaltende Ansprechen festzustellen.

*Dosen von weniger als 800 mg/Tag können vom Prüfarzt bei Patienten mit Niereninsuffizienz (da Ribavirin renal ausgeschieden wird) nach Ermessen des Prüfarztes angewendet werden.

FORSCHUNGSPROTOKOLL:

Diese prospektive Studie wird Patienten mit histologischem Nachweis einer rezidivierenden HCV-Infektion einschließen, die auf Cyclosporin-basierter Immunsuppression gehalten werden.

Patienten, die sich für die Studie qualifizieren, werden von der Lebertransplantationsklinik identifiziert. Die Patienten werden mit pegyliertem Interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ pro Woche, Ribavirin 600-1200 mg p.o. pro Tag und Telaprevir 750 mg tid (Incivek®) für 12 Wochen behandelt, gefolgt von pegyliertem Interferon alfa-2a ( Pegasys®) und Ribavirin für weitere 36 Wochen. Die Patienten werden in regelmäßigen Abständen auf Sicherheit und Nebenwirkungen untersucht, wie im Bewertungsplan (Anhang A) beschrieben. Wachstumsfaktoren wie Erythropoietin und Filgastrim sind nach Ermessen des Prüfarztes zulässig, falls sich während der Therapie eine signifikante Anämie und Thrombozytopenie entwickelt.

Die HCV-RNA wird zu Studienbeginn und in den Wochen 2, 4, 8, 12, 24, 36 und 48 der Therapie sowie während der Nachbeobachtung gemessen. Das Ansprechen auf die Therapie wird durch HCV-RNA < 1000 IE/ml in Woche 4, 8 und 12 der Therapie definiert, was eine Fortsetzung der Behandlung ermöglicht. Telaprevir wird abgesetzt, wenn die HCV-RNA in Woche 4 oder 8 der Therapie > 1000 IE/ml beträgt, und pegyliertes Interferon und Ribavirin werden abgesetzt, wenn bis Woche 24 der Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist.

Cyclosporin- oder Tacrolimus-Talspiegel werden zu Studienbeginn an den Tagen 1, 2, 3, 4, 5, 8 gezogen und alle 2-3 Tage fortgesetzt. Die Ciclosporin- oder Tacrolimus-Dosis wird zu Studienbeginn um 50 % reduziert, und es werden Anpassungen der Ciclosporin- oder Tacrolimus-Dosis vorgenommen, um das Niveau innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs zu halten. Sobald zwei aufeinanderfolgende Spiegel innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs erreicht wurden, werden die Spiegel im ersten Monat wöchentlich und dann zweiwöchentlich bis zum Ende der Behandlung mit Telaprevir bestimmt. Nach der letzten Telaprevir-Dosis werden die Ciclosporin- oder Tacrolimus-Spiegel an den Tagen 1, 3, 5, 7 und jeden zweiten Tag abgenommen, und es werden Anpassungen der Ciclosporin- oder Tacrolimus-Dosis vorgenommen, um den Spiegel innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs zu halten. Sobald zwei aufeinanderfolgende Werte innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs erreicht wurden, werden die Werte in einer Woche und dann monatlich bis zur 24. Woche der Therapie entnommen. Patienten, die die Therapie abschließen, werden 24 Wochen lang weiter beobachtet, um ihr anhaltendes virologisches Ansprechen zu bestimmen.

STATISTISCHE ANALYSE:

Dies ist eine einarmige Pilotstudie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Dreifachtherapie bei rezidivierendem HCV bewertet. Alle klinischen und Labordaten werden in eine Computerdatenbank eingegeben. Kategoriale Variablen werden als Anteile ausgedrückt und kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ausgedrückt.