Pegyleret interferon, ribavirin, telaprevir ved hepatitis C-virusinfektion hos ortotopiske levertransplantationsmodtagere

BAGGRUND:

Cirrhose fra HCV er den mest almindelige indikation for OLT. Desværre er sygdomstilbagefald i allotransplantatet praktisk talt universelt. Spektret af sygdomstilbagefald spænder fra minimal inflammation til svær kolestase samt skrumpelever, hvilket fører til allograftsvigt. Tidligere rapporter viste en sammenlignelig overlevelsesrate mellem patienter, der fik OLT for HCV, og dem, der fik OLT for andre indikationer. Nyere data tydede imidlertid på, at HCV-positive modtagere har signifikant svækket patient- og allotransplantatoverlevelse efter OLT sammenlignet med HCV-negative modtagere. Cirka 20 % af patienterne med tilbagevendende HCV har cirrose 5 år efter OLT.

Forsøg på at behandle HCV-recidiv hos OLT-modtagere har haft begrænset succes. Vedvarende virologisk respons (SVR) er kun set hos op til 30 % af patienter med genotype 1-infektion, hvorimod SVR har været højere med 42-46 % for ikke-transplanterede modparter. Senest har tilføjelsen af ​​telaprevir til pegyleret interferon og ribavirin for at omfatte den tredobbelte terapi i den ikke-transplanterede HCV-inficerede population ført til signifikant højere vedvarende virologisk responsrate (SVR) på 75 % sammenlignet med 44 % observeret i kontrolarmen, som modtog pegyleret interferon og ribavirin. Dens bivirkningsprofil var acceptabel for at tillade FDA at godkende lægemidlet den 23. maj 2011. Der er dog ingen data om effekt og sikkerhed af telaprevir hos OLT-modtagere. Faktisk er dets anvendelse i denne population i høj grad hæmmet af en betydelig lægemiddelinteraktion med de vigtigste immunsuppressive midler, der anvendes i OLT, nemlig tacrolimus og cyclosporin. Telaprevir øger eksponeringen for cyslosporin med 4,6 gange og dets halveringstid med 3,5 gange. Det øger eksponeringen for tacrolimus til 70 gange og dets halveringstid med 4,9 gange. Det er klart, at doserne af disse immunsuppressive midler skal justeres ved starten og slutningen af ​​telaprevirbehandlingen.

Det primære formål med vores undersøgelse er at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​pegyleret interferon alfa-2a (Pegasys®), ribavirin og telaprevir-behandling hos levertransplanterede modtagere med hepatitis C-tilbagefald, som opretholdes på cyclosporin eller tacrolimus-baseret immunsuppression. Vi antager, at tripelterapi vil have bedre vedvarende virologiske responsrater end den nuværende standardbehandling, pegyleret interferon og ribavirin, med en acceptabel bivirkningsprofil.

STUDERE DESIGN:

Prospektiv, åben-label, single center pilotundersøgelse. Alle patienter vil modtage undersøgelseslægemidlet sammen med standardregimen for pegyleret interferon og ribavirin.

DOSERING OG BEHANDLINGSVARIGHED:

Patienterne vil blive behandlet med pegyleret interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ pr. uge, ribavirin 800-1200 mg PO pr. dag (vægtbaseret) i 48 uger. Telaprevir 750 mg PO tid vil blive administreret i de første 12 uger. Efter afslutning af behandlingen vil patienterne blive fulgt i yderligere 24 uger for at bestemme vedvarende respons.

*Doser lavere end 800 mg/dag kan anvendes af investigator til patienter med nyreinsufficiens (da ribavirin udskilles renalt), efter investigatorens skøn.

FORSKNINGSPROTOKOL:

Denne prospektive undersøgelse vil omfatte patienter, som har histologiske tegn på tilbagevendende HCV-infektion, som opretholdes på cyclosporin-baseret immunsuppression.

Patienter, der kvalificerer sig til undersøgelsen, vil blive identificeret fra levertransplantationsklinikken. Patienterne vil blive behandlet med pegyleret interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 mcg SQ pr. uge, ribavirin 600-1200 mg PO pr. dag og telaprevir 750 mg tid (Incivek®) i 12 uger, efterfulgt af pegyleret interferon alfa-2a ( Pegasys®) og ribavirin i yderligere 36 uger. Patienterne vil blive vurderet med periodiske intervaller for sikkerhed og bivirkninger som angivet i skemaet for vurderinger (bilag A). Vækstfaktorer såsom erythropoietin og filgastrim vil blive tilladt i tilfælde af, at der udvikles signifikant anæmi og trombocytopeni under behandlingen, efter investigators skøn.

HCV RNA vil blive målt ved baseline og uge 2, 4, 8, 12, 24, 36 og 48 af behandlingen samt under opfølgning. Respons på terapi er defineret af HCV RNA <1000 IE/ml i uge 4, 8 og 12 af behandlingen, hvilket vil tillade fortsættelse af behandlingen. Telaprevir vil blive seponeret, hvis HCV RNA er >1000 IE/ml i uge 4 eller 8 af behandlingen, og pegyleret interferon og ribavirin vil blive seponeret, hvis HCV RNA stadig kan påvises i uge 24 af behandlingen.

Cyclosporin eller tacrolimus bundniveauer vil blive udtaget ved baseline, dag 1, 2, 3, 4, 5, 8, og fortsættes hver 2.-3. dag. Ciclosporin- eller tacrolimus-dosis vil blive reduceret med 50 % ved baseline, og ciclosporin- eller tacrolimus-dosisjusteringer vil blive foretaget for at opretholde niveauet inden for det målrettede terapeutiske område. Når to på hinanden følgende niveauer inden for det målrettede terapeutiske område er opnået, vil niveauerne blive udtaget ugentligt i den første måned og derefter hver anden uge indtil afslutningen af ​​telaprevirbehandlingen. Efter den sidste dosis af telaprevir, vil ciclosporin- eller tacrolimus-niveauer blive udtaget på dag 1, 3, 5, 7 og fortsættes hver anden dag, og ciclosporin- eller tacrolimus-dosisjusteringer vil blive foretaget for at opretholde niveauet inden for det målrettede terapeutiske område. Når to på hinanden følgende niveauer inden for det målrettede terapeutiske område er opnået, vil niveauerne blive udtrukket i løbet af en uge og derefter månedligt i op til uge 24 af behandlingen. Patienter, der afslutter behandlingen, vil fortsat blive fulgt i 24 uger for at bestemme deres vedvarende virologiske respons.

STATISTISK ANALYSE:

Dette er et pilotstudie med en enkelt arm, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​tripelbehandling ved tilbagevendende HCV. Alle kliniske data og laboratoriedata vil blive indtastet i en computerdatabase. Kategoriske variable vil blive udtrykt som proportioner og kontinuerte variable vil blive udtrykt i middelværdier.