Účinky dabrafenibu na farmakokinetiku (PK) jedné dávky rosuvastatinu a midazolamu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný, písemný informovaný souhlas.
• Nádor s pozitivní mutací BRAF V600: jak bylo potvrzeno místní laboratoří schválenou Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) nebo ekvivalentní.
• Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně v době podpisu formuláře informovaného souhlasu;
• Schopný splnit požadavky a omezení uvedené ve formuláři souhlasu;
• Tělesná hmotnost >= 45 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti >= 19 kilogramů na čtvereční metr (kg/m^2) a <40 kg/m^2 (včetně);
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1. POZNÁMKA: Subjekty s výkonnostním statusem 2 mohou být zapsány, pokud je upoutání subjektu na lůžko a neschopnost vykonávat pracovní aktivity způsobeny pouze bolestí související s rakovinou, jak bylo vyhodnoceno. ze strany Vyšetřovatele.
• Adekvátní základní funkce orgánů definovaná jako: absolutní počet neutrofilů >= 1,2 x 10^9/litr (L); hemoglobin >=9 gramů na decilitr (g/dl); krevní destičky >= 75 x 10^9/l; protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr a parciální tromboplastinový čas =<1,3 x ULN; sérový bilirubin=<1,5násobek horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza = <2,5násobek ULN; sérový kreatinin=<1,5 mg/dl nebo vypočítat clearance kreatininu >= 50 mililitrů za minutu; Ejekční frakce levé komory>= dolní hranice normálu při echokardiografii.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny praktikovat přijatelné metody antikoncepce. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity s výjimkami níže nebo jakákoli malignita s potvrzenou aktivující mutací RAS. Výjimka: (a) Subjekty, které byly úspěšně léčeny a jsou bez onemocnění po dobu 5 let, (b) v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže, (c) úspěšně léčený in situ karcinom, (d) chronická lymfocytární leukémie v stabilní remise nebo (e) indolentní karcinom prostaty (definice: klinické stadium T1 nebo T2a, Gleasonovo skóre <=6 a prostatický specifický antigen <10 nanogramů na mililitr) nevyžadující žádnou nebo pouze antihormonální terapii, jsou způsobilé. Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti.
• Léčba rakoviny (chemoterapie s opožděnou toxicitou, rozsáhlá radiační terapie, imunoterapie, biologická terapie nebo velký chirurgický zákrok) nebo hodnocená protirakovinná léčiva během posledních 3 týdnů nebo chemoterapie bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů před první dávkou studie léky.
• Nevyřešená klinicky významná toxicita vyšší než 2. stupně z předchozí protinádorové léčby
• Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Současné použití terapeutického warfarinu. POZNÁMKA: Nízkomolekulární heparin a profylaktické nízké dávky warfarinu jsou povoleny
• Jakýkoli zakázaný lék (léky) nebo rostlinný přípravek, jak je popsáno v protokolu, nebo vyžaduje některý z těchto léků během studie.
• Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s dabrafenibem, rosuvastatinem a midazolamem nebo pomocné látky, které kontraindikují jejich účast; nebo máte alergii na třešně.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) >=480 milisekund (ms);
• Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií;
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
• Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA)
• Abnormální morfologie srdeční chlopně (>=stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.
• Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
• Přítomnost aktivního GI onemocnění nebo jiného stavu (např. resekce tenkého střeva nebo tlustého střeva), které budou významně interferovat s vstřebáváním léků. Pokud je potřeba objasnit, zda stav významně ovlivní absorpci léků, kontaktujte GSK Medical Monitor.
• Subjekty s CHOPN nebo subjekty se zvýšeným rizikem respirační deprese
• Subjekty s glaukomem s úzkým úhlem
• Anamnéza známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.
• Subjekty s mozkovými metastázami jsou vyloučeny, pokud jsou jejich mozkové metastázy: Symptomatické; Léčeno (chirurgie, radiační terapie), ale ne klinicky a rentgenově stabilní měsíc po lokální terapii, OR; Asymptomatické a neléčené, ale > 1 cm v nejdelším rozměru. Mohou být zařazeni jedinci s malými (<= 1 cm v nejdelším rozměru), asymptomatickými mozkovými metastázami, které nevyžadují okamžitou lokální terapii. Mohou být zařazeni jedinci na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu delší než jeden měsíc nebo ti, kteří byli bez kortikosteroidů alespoň 2 týdny. Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy déle než 4 týdny.