Effetti di Dabrafenib sulla farmacocinetica a dose singola (PK) di rosuvastatina e midazolam

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e firmato.
• Tumore positivo alla mutazione BRAF V600: come confermato da un laboratorio locale approvato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente.
• Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi, al momento della firma del modulo di consenso informato;
• In grado di soddisfare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso;
• Peso corporeo >= 45 chilogrammi (kg) e un indice di massa corporea >= 19 chilogrammi per metro quadro (kg/m^2) e <40 kg/m^2 (inclusi);
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 o 1. NOTA: i soggetti con un performance status di 2 possono essere arruolati se il confinamento del soggetto a letto e l'incapacità di svolgere attività lavorative è dovuto esclusivamente al dolore correlato al cancro, come valutato dall'investigatore.
• Adeguata funzione d'organo al basale definita come: conta assoluta dei neutrofili >= 1,2 x 10^9/litro (L); emoglobina>=9 grammi per decilitro (g/dL); piastrine >= 75 x 10^9/L; tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale =<1,3 x ULN; bilirubina sierica=<1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi =<2,5 volte ULN; creatinina sierica=<1,5 mg/dL o calcolo della clearance della creatinina >= 50 millilitri al minuto; Frazione di eiezione ventricolare sinistra>= limite inferiore della norma all'ecocardiografia.
• Le donne in età fertile devono essere disposte a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite. Inoltre, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di un altro tumore maligno con le seguenti eccezioni o qualsiasi tumore maligno con mutazione RAS attivante confermata. Eccezione: (a) Soggetti che sono stati trattati con successo e sono liberi da malattia da 5 anni, (b) anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato, (c) carcinoma in situ trattato con successo, (d) leucemia linfocitica cronica in remissione stabile o (e) carcinoma prostatico indolente (definizione: stadio clinico T1 o T2a, punteggio di Gleason <= 6 e antigene prostatico specifico <10 nanogrammi per millilitro) che richiedono nessuna o solo terapia anti-ormonale, sono ammissibili. Nota: il test RAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità.
• Terapia antitumorale (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o chirurgia maggiore) o farmaci antitumorali sperimentali nelle ultime 3 settimane o chemioterapia senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane, prima della prima dose dello studio farmaco.
• Tossicità clinicamente significativa irrisolta superiore al grado 2 dalla precedente terapia antitumorale
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Uso attuale del warfarin terapeutico. NOTA: sono consentiti eparina a basso peso molecolare e warfarin profilattico a basso dosaggio
• Qualsiasi farmaco o preparato a base di erbe proibito come descritto nel protocollo o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante lo studio.
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a dabrafenib, rosuvastatina e midazolam o eccipienti che controindicano la loro partecipazione; o avere un'allergia alle ciliegie.
• Donne incinte o che allattano.
• Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:
• Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) >=480 millisecondi (msec);
• Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso;
• Una storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale >=Classe II come definito dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA)
• Morfologia anormale della valvola cardiaca (>=grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.
• Pazienti con defibrillatori intracardiaci
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione (ad esempio, resezione dell'intestino tenue o crasso) che interferirà in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci. Se è necessario chiarire se una condizione influirà in modo significativo sull'assorbimento dei farmaci, contattare il GSK Medical Monitor.
• Soggetti con BPCO o soggetti con aumentato rischio di depressione respiratoria
• Soggetti con glaucoma ad angolo chiuso
• Una storia di infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
• I soggetti con metastasi cerebrali sono esclusi se le loro metastasi cerebrali sono: Sintomatiche; Trattata (chirurgia, radioterapia) ma non clinicamente e radiograficamente stabile un mese dopo la terapia locale, OPPURE; Asintomatico e non trattato ma > 1 cm nella dimensione più lunga. Possono essere arruolati soggetti con piccole (<= 1 cm nella dimensione più lunga), asintomatiche metastasi cerebrali che non necessitano di terapia locale immediata. Possono essere arruolati soggetti con una dose stabile di corticosteroidi per più di un mese o coloro che sono stati senza corticosteroidi per almeno 2 settimane. I soggetti devono anche sospendere gli anticonvulsivanti induttori enzimatici per più di 4 settimane.