Studie fáze 1/2 terapie vorinostatem u Niemann-Pickovy choroby, typ C1

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Věk vyšší nebo rovný 18 a nižší nebo rovný 60 letům v době zápisu, bez ohledu na pohlaví a jakýkoli etnický původ.

2. Diagnóza NPC1 na základě jednoho z následujících:

   • Dvě mutace NPC1;
   • Pozitivní barvení filipinu a alespoň jedna mutace NPC1;
   • Vertikální supranukleární zraková obrna (VSNGP) v kombinaci s:
   • Jedna mutace NPC1, popř
   • Pozitivní barvení filipinu a žádné patogenní mutace NPC2.
3. Pacienti s alespoň jedním neurologickým projevem NPC1. Například, aniž by byl výčet omezující, ztráta sluchu, vertikální supranukleární obrna pohledu, ataxie, demence, dystonie, záchvaty, dysartrie nebo dysfagie.
4. Kultivované kožní fibroblasty pacienta při léčbě 10 M Vorinostatem musí vykazovat snížení poměru filipinových lysozomálních zásobních organel ekvivalentní 75 % odpovědi naměřené u fibroblastů pozitivní kontroly NPC1.
5. Schopnost opakovaně cestovat do klinického centra NIH za účelem hodnocení a sledování.
6. Pokud užívá miglustat, pacient musí užívat konstantní dávku léku po dobu nejméně tří měsíců před výchozím hodnocením a musí být ochoten udržovat tuto dávku po dobu trvání studie.
7. Ochotný přerušit všechny volně prodejné doplňky stravy, s výjimkou multivitaminu přiměřeného věku.
8. Ženy v reprodukčním věku musí být ochotny používat účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie.
9. Ochota podílet se na všech aspektech návrhu studie včetně sériových odběrů krve a CSF.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Věk pod 18 nebo nad 60 let v době zápisu do studie.
2. Závažné projevy NPC1, které by narušovaly schopnost pacienta splnit požadavky tohoto protokolu.
3. Neurologicky asymptomatičtí pacienti.
4. Pacienti, kteří dostali jakoukoli formu cyklodextrinu nebo HDACi ve snaze léčit NPC1.
5. Anamnéza reakcí přecitlivělosti na Vorinostat nebo složky lékové formy.
6. Těhotenství nebo kojení kdykoli během studie.
7. Pacienti s podezřením na infekci CNS nebo jakoukoli systémovou infekci.
8. Neutropenie, definovaná jako absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1 500 na mikrolitr.
9. Trombocytopenie definovaná jako počet krevních destiček nižší než 75 000 na mikrolitr nebo anamnéza trombocytopenie vyššího nebo rovného 2. stupně (50 000-75 000 krevních destiček/mikrolitr).
10. Předchozí užívání antikoagulancií nebo anamnéza/přítomnost krvácivé poruchy.
11. Jaterní laboratorní parametry (aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza, (ALT)) vyšší než čtyřnásobek horní hranice normy.
12. Přítomnost anémie definovaná jako dvě standardní odchylky pod normou pro věk a pohlaví.
13. Hladina kreatininu v séru vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu.
14. Hematurie (vyšší než 15 RBC/mcL nebo pozitivní hemoglobin). Tato vylučovací kritéria se nebudou vztahovat na ženy v současné době menstruující, které nemají v anamnéze onemocnění ledvin nebo jiné známky poškození ledvin (např. hypertenze, sérový kreatinin nad horní hranicí normálu, anamnéza onemocnění ledvin). Analýza moči se bude opakovat po ukončení menstruace a vysazení léku, pokud hematurie přetrvává. Při plánování počátečního příjmu bude vyvinuto úsilí, aby se zabránilo menstruaci.
15. Proteinurie (1+ protein při analýze moči) Pacient nebude vyloučen, pokud je poměr protein/kreatinin v moči normální nebo pokud je buď primárním lékařem pacienta klasifikován jako benigní, nebo po získání nefrologické konzultace.
16. Hladina draslíku nebo hořčíku v séru mimo normální laboratorní rozmezí před zahájením léčby vorinostatem.
17. Diabetes nebo glykémie nalačno vyšší než 106 mg/dl.
18. Aktivní plicní onemocnění, potřeba kyslíku nebo klinicky významná anamnéza snížené saturace krve kyslíkem, plicní terapie nebo vyžadující aktivní odsávání.

19. Pacienti s nekontrolovanými záchvaty podle kteréhokoli z níže uvedených kritérií.

    1. Nestabilní frekvence, typ nebo trvání záchvatů. Kvantifikovaný záznamem o zabavení během dvou měsíců před registrací.
    2. Pacienti vyžadující změnu antiepileptické medikace (jiné než úpravu dávky podle hmotnosti) během dvou měsíců před zařazením do studie nebo vyžadující tři nebo více antiepileptik ke kontrole záchvatů.
20. Použití jiného inhibitoru HDAC nebo sloučenin s prokázanou inhibiční aktivitou HDAC, včetně kyseliny valproové, pokud není přerušeno alespoň 2 měsíce před zařazením.
21. Anamnéza tromboembolické příhody (jako je DVT nebo plicní embolie).
22. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejících nejsou schopni dodržovat protokol nebo mají specifické zdravotní problémy, které by potenciálně zvýšily riziko účasti.