Badanie fazy 1/2 dotyczące terapii worinostatem w chorobie Niemanna-Picka typu C1

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Wiek co najmniej 18 lat i mniej niż 60 lat w momencie rejestracji, niezależnie od płci i dowolnego pochodzenia etnicznego.

2. Diagnoza NPC1 na podstawie jednego z poniższych:

   • Dwie mutacje NPC1;
   • Pozytywne barwienie filipiną i co najmniej jedna mutacja NPC1;
   • Pionowe porażenie nadjądrowe wzroku (VSNGP) w połączeniu z:
   • Jedna mutacja NPC1 lub
   • Pozytywne barwienie filipiną i brak patogennych mutacji NPC2.
3. Pacjenci z co najmniej jedną manifestacją neurologiczną NPC1. Na przykład, ale nie wyłącznie, utrata słuchu, porażenie pionowego wzroku nadjądrowego, ataksja, demencja, dystonia, drgawki, dyzartria lub dysfagia.
4. Hodowane fibroblasty skóry pacjenta leczone 10 M Vorinostatem muszą wykazywać zmniejszenie stosunku filipinowych lizosomalnych organelli spichrzowych równoważne 75% odpowiedzi zmierzonej w fibroblastach kontroli pozytywnej NPC1.
5. Możliwość wielokrotnych podróży do Centrum Klinicznego NIH w celu oceny i obserwacji.
6. W przypadku przyjmowania miglustatu pacjent musi przyjmować stałą dawkę leku przez co najmniej trzy miesiące przed oceną wyjściową i musi być skłonny do utrzymania tego poziomu dawki przez cały czas trwania badania.
7. Chęć zaprzestania stosowania wszystkich suplementów dostępnych bez recepty, z wyjątkiem odpowiednich dla wieku multiwitamin.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badania.
9. Chęć uczestniczenia we wszystkich aspektach projektowania badań, w tym seryjnych pobrań krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. W wieku poniżej 18 lat lub powyżej 60 lat w chwili włączenia do badania.
2. Ciężkie objawy NPC1, które mogłyby zakłócać zdolność pacjenta do przestrzegania wymagań tego protokołu.
3. Pacjenci bezobjawowi neurologicznie.
4. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek formę cyklodekstryny lub HDACi w celu leczenia NPC1.
5. Historia reakcji nadwrażliwości na Vorinostat lub składniki preparatu.
6. Ciąża lub karmienie piersią w dowolnym momencie badania.
7. Pacjenci z podejrzeniem zakażenia OUN lub jakąkolwiek infekcją ogólnoustrojową.
8. Neutropenia, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) poniżej 1500 na mikrolitr.
9. Małopłytkowość zdefiniowana jako liczba płytek krwi mniejsza niż 75 000 na mikrolitr lub historia małopłytkowości większej lub równej 2. stopnia (50 000-75 000 płytek krwi/mikrolitr).
10. Wcześniejsze stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub historia/obecność skazy krwotocznej.
11. Wątrobowe parametry laboratoryjne (aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT)) ponad czterokrotnie górna granica normy.
12. Obecność niedokrwistości definiowana jako dwa odchylenia standardowe poniżej normy dla wieku i płci.
13. Stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 1,5-krotność górnej granicy normy.
14. Krwiomocz (powyżej 15 RBC/ml lub dodatnia hemoglobina). Niniejsze kryteria wykluczające nie mają zastosowania do kobiet aktualnie miesiączkujących, u których w wywiadzie nie występowały choroby nerek ani inne objawy upośledzenia czynności nerek (np. nadciśnienie, stężenie kreatyniny w surowicy powyżej górnej granicy normy, choroba nerek w wywiadzie). Badanie moczu zostanie powtórzone po zakończeniu miesiączki i odstawieniu leku, jeśli krwiomocz nie ustąpi. Podczas planowania wstępnego przyjęcia zostaną podjęte starania, aby uniknąć miesiączki.
15. Białkomocz (1+ białka w analizie moczu) Pacjent nie zostanie wykluczony, jeśli stosunek białka do kreatyniny w moczu jest prawidłowy lub jeśli został sklasyfikowany jako łagodny przez lekarza pierwszego kontaktu lub po uzyskaniu konsultacji nefrologicznej.
16. Stężenie potasu lub magnezu w surowicy poza normalnym zakresem laboratoryjnym przed rozpoczęciem leczenia worinostatem.
17. Cukrzyca lub stężenie glukozy na czczo powyżej 106 mg/dl.
18. Aktywna choroba płuc, zapotrzebowanie na tlen lub istotne klinicznie zmniejszenie wysycenia krwi tlenem w wywiadzie, leczenie oddechowe lub wymagające aktywnego odsysania.

19. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi spełniający jedno z poniższych kryteriów.

    1. Niestabilna częstotliwość, rodzaj lub czas trwania napadów. Określone ilościowo na podstawie dziennika napadów w ciągu dwóch miesięcy poprzedzających rejestrację.
    2. Pacjenci wymagający zmiany leków przeciwpadaczkowych (innych niż dostosowanie dawki do masy ciała) w ciągu dwóch miesięcy poprzedzających włączenie do badania lub wymagający trzech lub więcej leków przeciwpadaczkowych w celu kontrolowania napadów.
20. Stosowanie innego inhibitora HDAC lub związków o ustalonej aktywności hamującej HDAC, w tym kwasu walproinowego, o ile nie zostanie przerwane co najmniej 2 miesiące przed włączeniem.
21. Historia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (takiego jak DVT lub zatorowość płucna).
22. Pacjenci, którzy w opinii badaczy nie są w stanie przestrzegać protokołu lub mają szczególne problemy zdrowotne, które potencjalnie zwiększałyby ryzyko udziału.