Fase 1/2 undersøgelse af Vorinostat-terapi ved Niemann-Pick sygdom, type C1

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Alder over eller lig med 18 og mindre end eller lig med 60 år på tidspunktet for tilmelding, uanset køn og enhver etnicitet.

2. Diagnose af NPC1 baseret på en af ​​følgende:

   • To NPC1-mutationer;
   • Positiv filipinfarvning og mindst én NPC1-mutation;
   • Vertical supranuclear gaze palsy (VSNGP) i kombination med enten:
   • Én NPC1-mutation, eller
   • Positiv filipinfarvning og ingen patogene NPC2-mutationer.
3. Patienter med mindst én neurologisk manifestation af NPC1. For eksempel, men ikke begrænset til, høretab, vertikal supranukleær blikparese, ataksi, demens, dystoni, kramper, dysartri eller dysfagi.
4. En patients dyrkede hudfibroblaster skal, når de behandles med 10 M Vorinostat, udvise en reduktion i filipin lysosomal lagringsorganelforhold svarende til 75 % af responsen målt i NPC1 positive kontrolfibroblaster.
5. Evne til at rejse til NIH Clinical Center gentagne gange for evaluering og opfølgning.
6. Hvis patienten tager miglustat, skal patienten have taget en konstant dosis af medicinen i ikke mindre end tre måneder forud for baseline-evalueringen og skal være villig til at opretholde dette dosisniveau i hele forsøgets varighed.
7. Er villig til at afbryde alle ikke-receptpligtige kosttilskud, med undtagelse af et alderssvarende multivitamin.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode i hele forsøgets varighed.
9. Villig til at deltage i alle aspekter af prøvedesign inklusive serieblod og CSF-samlinger.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Alder under 18 eller over 60 år ved tilmelding til forsøget.
2. Alvorlige manifestationer af NPC1, der ville forstyrre patientens evne til at overholde kravene i denne protokol.
3. Neurologisk asymptomatiske patienter.
4. Patienter, der har modtaget nogen form for cyclodextrin eller en HDACi i et forsøg på at behandle NPC1.
5. Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for Vorinostat eller komponenter i formuleringen.
6. Graviditet eller amning på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen.
7. Patienter med mistanke om infektion i CNS eller enhver systemisk infektion.
8. Neutropeni, defineret som et absolut neutrofiltal (ANC) på mindre end 1.500 pr. mikroliter.
9. Trombocytopeni defineret som et trombocyttal mindre end 75.000 pr. mikroliter eller en historie med større end eller lig med grad 2 trombocytopeni (50.000-75.000 blodplader/mikroliter).
10. Tidligere brug af antikoagulantia eller historie/tilstedeværelse af en blødningsforstyrrelse.
11. Leverlaboratorieparametre (aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase, (ALT)) større end fire gange øvre normalgrænse.
12. Tilstedeværelse af anæmi defineret som to standardafvigelser under normalen for alder og køn.
13. Serum kreatinin niveau større end 1,5 gange den øvre grænse for normal.
14. Hæmaturi (større end 15 RBC/mcL eller positivt hæmoglobin). Disse eksklusionskriterier gælder ikke for en kvinde, der i øjeblikket har menstruation, og som ikke har haft nyresygdom eller andre tegn på nedsat nyrefunktion (f.eks. hypertension, serumkreatinin over øvre normalgrænse, nyresygdom i anamnesen). Urinalyse vil blive gentaget, efter at menstruationen er afsluttet, og lægemidlet seponeres, hvis hæmaturi fortsætter. Der vil blive gjort en indsats for at undgå menstruation i planlægningen af ​​den første indlæggelse.
15. Proteinuri (1+ protein ved urinanalyse) Patient vil ikke blive udelukket, hvis urinprotein/kreatinin-forholdet er normalt, eller hvis det er klassificeret som benignt af enten patientens primære læge eller efter indhentning af en nefrologisk konsultation.
16. Serumkalium eller magnesium uden for det normale laboratorieområde før påbegyndelse af vorinostatbehandling.
17. Diabetes eller en fastende glukose på mere end 106 mg/dl.
18. Aktiv lungesygdom, iltbehov eller klinisk signifikant historie med nedsat iltmætning i blodet, lungebehandling eller behov for aktiv sugning.

19. Patienter med ukontrollerede anfald ifølge et af nedenstående kriterier.

    1. Ustabil frekvens, type eller varighed af anfald. Kvantificeret ved en anfaldslog over de to måneder forud for tilmelding.
    2. Patienter, der har behov for ændringer i antiepileptisk medicin (bortset fra dosisjusteringer for vægt) i de to måneder før indskrivningen, eller som har behov for tre eller flere antiepileptiske lægemidler for at kontrollere anfald.
20. Brug af en anden HDAC-hæmmer eller forbindelser med etableret HDAC-hæmmende aktivitet, inklusive valproinsyre, medmindre behandlingen seponeres mindst 2 måneder før tilmelding.
21. Anamnese med en tromboembolisk hændelse (såsom DVT eller lungeemboli).
22. Patienter, som efter efterforskernes mening ikke er i stand til at overholde protokollen eller har specifikke helbredsproblemer, som potentielt ville øge risikoen for deltagelse.