Vysoké dávky Aldactonu pro léčbu srdečního selhání odolného vůči diuretikům

Městnavé srdeční selhání (CHF) je běžné a v současnosti postihuje odhadem 6,6 milionů dospělých ve Spojených státech (1). Kromě toho je CHF vysoce rozšířené a je odpovědné za ~ 1 milion propuštění z nemocnice ročně a přibližně 50 % pacientů s CHF zemře do 5 let, což z něj činí vysoce morbidní a letální onemocnění (1).

Mezi projevy CHF patří příznaky objemového přetížení, jako je dušnost, nadýmání břicha a/nebo únava. Geneze těchto symptomů začíná ztrátou integrity arteriálního oběhu v důsledku sníženého srdečního výdeje (2). Snížená aktivace mechanoreceptorů v karotickém sinu, levé komoře, oblouku aorty a renálních aferentních arteriolách v důsledku nižšího systémového arteriálního tlaku stimuluje sympatický nervový systém (SNS), renální-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) a neosmotické uvolňování arginin-vazopresinu (3). V důsledku toho se zvyšuje reabsorpce sodíku v proximálním tubulu následovaná absorpcí vody, což způsobuje akumulaci intravaskulárního objemu, který kompenzuje arteriální nedostatečné plnění [4]. V důsledku toho má aktivace neurohumorálních reflexů za následek zvýšené srdeční afterload a preload, srdeční remodelaci, hyponatrémii a plicní edém (5). Renální vazokonstrikce, retence sodíku a vody vede k kontinuální pozitivní zpětné vazbě další akumulace solí a vody doprovázené další renální vazokonstrikcí [6].

Diuretická terapie je nejběžnějším prostředkem ke zmírnění kongesce u akutního dekompenzovaného srdečního selhání (ADHF) a přibližně 90 % pacientů je léčeno kličkovými diuretiky (7). Ačkoli jsou smyčková diuretika základním kamenem péče o ADHF a mají nejvyšší úroveň doporučení American Heart Association (třída I); doporučení je podpořeno nejnižší úrovní důkazů (třída C) (8). I když jsou kličková diuretika účinná při natriuréze, je známo, že stimulují SNS a RAAS, přičemž obě mají nepříznivý účinek na srdeční selhání [9,10]. Nejen, že je systém RAAS stimulován v důsledku změn arteriální náplně, furosemid blokuje transport chloridu sodného v macula densa, což způsobuje uvolňování reninu nezávislé na ztrátě sodíku ledvinami (11). Se zvýšenou stimulací uvolňování reninu následuje vazokonstrikce renální arterie, která způsobuje nebo dále zhoršuje renální insuficienci (12). Dlouhodobé užívání kličkových diuretik má za následek hypertrofii distálního nefronu a zvýšenou expresi kotransportéru chloridu sodného (13). Tyto změny spolu se zvýšenou hladinou aldosteronu dále zvyšují distální reabsorpci sodíku a brání úniku aldosteronu (14).

Při léčbě pacientů se srdečním selháním jako populace se běžně setkáváme s rezistencí na diuretiku a k dosažení ztráty tekutin lze použít eskalující dávky furosemidu [15]. Klinicky je použití vysokých dávek kličkových diuretik spojeno s vyšším výskytem klinických příhod, jako je mechanická ventilace a infarkt myokardu, ve srovnání s nízkými dávkami kličkových diuretik (16). Podání vysokých dávek kličkových diuretik je spojeno se zhoršením renálních funkcí (17), prodloužením doby hospitalizace a vyšší hospitalizační mortalitou (17–19). Ve skutečnosti existuje lineární korelace s dávkou diuretika a mortalitou (20).

Vzhledem k potenciálním rizikům podávání kličkových diuretik u pacientů s CHF jsou zbývající možnosti omezené. Nezdá se, že by změna diuretických strategií z bolusu na kontinuální kličkovou infuzi diuretik neměnila celkové výsledky [21]. Alternativní strategie pro zmírnění kongesce zahrnují inhibici distálního nefronu pomocí thiazidových diuretik. Thiazidová diuretika působí synergicky s kličkovými diuretiky k indukci natriurézy, ale mají nezávislou souvislost se zhoršením renálních funkcí a úmrtím [20,22]. Využití inotropů ke zvýšení renálního perfuzního tlaku může zlepšit natriurézu, je však spojeno s cenou zvýšení mortality bez ohledu na to, zda se použijí beta-adrenergní agonisté (dobutamin) nebo inhibitory fosfodiesterázy (23,24). Ultrafiltrace a mechanické odlehčení srdce je další terapeutickou možností, nicméně bylo zjištěno, že je neúčinná a je spojena se zhoršením renálních funkcí (25). Ani nízké dávky dopaminu nebo nesiritidu nebyly účinné při zlepšování výsledků u pacientů s kardiorenálním syndromem (26). Nedávno se ukázalo, že vyšší dávky spironolaktonu jsou bezpečné v prospektivní kohortě léčené pro akutní dekompenzované srdeční selhání (27). Nedávno byla publikována kazuistika ukazující, že pacienti hospitalizovaní s městnavým srdečním selháním, zhoršenou renální funkcí a rezistencí na diuretika byli schopni být diurizováni bez nepříznivého účinku na renální funkce nebo hyperkalemii léčbou eskalujícími dávkami spironolaktonu (28).

Studie bude prospektivní, otevřená, randomizovaná kohortová studie srovnávající přidávání vysokých dávek spironolaktonu k obvyklé péči o srdeční selhání oproti obvyklé péči u pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním. Pacienti budou randomizováni způsobem 1:1 buď do obvyklé péče, nebo do vysoké dávky spironolaktonu a obvyklé péče. Obě ramena studie budou pokračovat v léčbě ADHF až do euvolémie, jak je definována jako ústup plicního edému, periferního edému, nadýmání břicha a/nebo roztažení jugulárních žil. Hodnocení klinického stavu, elektrolytů v moči a séru, symptomů a renálních funkcí bude provedeno v souladu se standardní léčbou.