Klinická studie přesměrovaných autologních T buněk s chimérickým antigenním receptorem u pacientů s maligními nádory

Kritéria pro zařazení:

I. B-buněčná lymfoblastická leukémie/lymfom

1. Pacienti ve věku 18 ~ 65 let s B-buněčnou lymfoblastickou leukémií/lymfomem.
2. CD19-pozitivní B-buněčná lymfoblastická leukémie/lymfom.

3. Pacienti s nenaplněnými lékařskými potřebami, pro které v současné době nejsou známy žádné účinné terapie:

   A. Recidivující nebo refrakterní (r/r) Akutní lymfoblastická leukémie (ALL)

   Pacienti s r/r ALL, pro které není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) z následujících důvodů:

   1. Stáří;
   2. Nadměrná nádorová zátěž nebo průvodní onemocnění;
   3. Žádný dárce není k dispozici.

   B. CD19-pozitivní folikulární lymfom:

   1. Alespoň 2 předchozí chemoterapeutické režimy (nezahrnující terapii monoklonálními protilátkami (Rituxan) s jedinou látkou;
   2. méně než 6 měsíců mezi poslední chemoterapií a progresí onemocnění (poslední interval bez progrese < 6 měsíců);
   3. Progrese onemocnění po poslední systémové léčbě (chemoterapie, MoAb atd.).

   C. Chronická lymfocytární leukémie (CLL)

   1. Alespoň 2 předchozí chemoterapeutické režimy (nezahrnující terapii monoklonálními protilátkami (Rituxan) s jedinou látkou);
   2. Méně než 6 měsíců mezi poslední chemoterapií a progresí onemocnění (poslední interval bez progrese < 6 měsíců);
   3. Není vhodné nebo vhodné pro konvenční HSCT.
   4. Progrese onemocnění po poslední systémové léčbě (chemoterapie, MoAb atd.).

   D. Lymfom z plášťových buněk

   1. Alespoň 2 předchozí chemoterapeutické režimy (nezahrnující terapii monoklonálními protilátkami (Rituxan) s jedinou látkou);
   2. Progrese onemocnění po poslední systémové léčbě (chemoterapie, MoAb atd.)；
   3. Relaps po předchozí autologní SCT.

   E. B-buněčná prolymfocytární leukémie (PLL)

   Recidivující nebo reziduální onemocnění po alespoň 1 předchozí léčbě a nezpůsobilé pro HSCT.

   F. CD19-pozitivní difuzní velký B buněčný lymfom

   1. Alespoň 2 předchozí chemoterapeutické režimy (nezahrnující terapii monoklonálními protilátkami (Rituxan) s jedinou látkou;
   2. Onemocnění stadia III-IV.
   3. méně než 6 měsíců mezi poslední chemoterapií a progresí onemocnění (poslední interval bez progrese < 6 měsíců);
   4. Progrese onemocnění po poslední terapii (chemoterapie, MoAb atd.).
4. Očekávané přežití > 12 týdnů.
5. Alespoň jedna měřitelná léze (≥ 10 mm) u pacientů s lymfomem.
6. ECOG skóre 0-1 nebo skóre KPS > 70.
7. Adekvátní žilní přístup pro aferézu nebo žilní odběr a žádné další kontraindikace pro leukaferézu.
8. WBC ≥ 2,5x10^9/l; PLT ≥ 60×10^9/l (pro pacienty s lymfomem); Hb > 9,0 g/dl; LY > 0,47 x 10^9/l; LY % ≥ 15 %.
9. Sérum Alb ≥ 30 g/L.
10. Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN.
12. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 ULN. Výše uvedené laboratorní výsledky by neměly zahrnovat výsledky získané kontinuální podpůrnou léčbou, která probíhá.

II. myelom

1. Pacienti ve věku 18 ~ 75 let s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem.
2. Vzorek kostní dřeně je potvrzen jako BCMA pozitivní průtokovou cytometrií nebo patologickým vyšetřením.

3. Pacienti s relabujícími nebo refrakterními malignitami, kteří splňují následující popisy:

   1. Po 2 cyklech standardního léčebného režimu je kurativní účinnost malá nebo onemocnění progreduje;
   2. Onemocnění relabovalo po chemoterapii nebo HSCT. Po 2 cyklech původního léčebného režimu je kurativní účinnost malá nebo onemocnění progreduje;
   3. více než 30 dní mezi poslední léčbou a progresí onemocnění;
   4. V současné době neexistuje žádná indikace pro HSCT;
   5. Progrese onemocnění je definována podle „čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu (verze 2015)“. Měla by být splněna jedna nebo více z následujících podmínek:

   i. Sérový M-protein se zvyšuje o ≥ 25 % (absolutní zvýšení by mělo být ≥ 5 g/l). Pokud je sérový M protein ≥ 50 g/l na začátku, zvýšení sérového M proteinu může být ≥ 10 g/l; ii. M-protein v moči se zvyšuje o ≥ 25 % (absolutní zvýšení by mělo být ≥ 200 mg/24 h); iii. Pokud nejsou M-proteiny v séru a moči detekovatelné, je vyžadováno ≥ 25% zvýšení rozdílu mezi zúčastněnými a nezúčastněnými hladinami FLC (absolutní zvýšení by mělo být ≥ 100 mg/l); iv. Procento plazmatických buněk kostní dřeně se zvyšuje o ≥ 25 % (absolutní zvýšení by mělo být ≥ 10 %); v. Velikost existujících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání zvýšená o ≥ 25 % nebo rozvoj nových lytických kostních lézí nebo často tkáňových plazmocytomů; vi. Rozvoj hyperkalcémie, kterou lze připsat proliferativní poruše plazmatických buněk (upravený vápník je > 2,8 mmol/l nebo 11,5 mg/dl).

4. Očekávané přežití > 12 týdnů.

5. Nemoc je měřitelná a měla by být splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Sérový M-protein je ≥ 10 g/l;
   2. 24hodinový M-protein v moči je ≥ 200 mg;
   3. FLC séra je > 5 mg/dl;
   4. Plazmocytomy, které lze měřit nebo vyhodnocovat zobrazováním;
   5. Procento plazmatických buněk kostní dřeně je ≥ 20 %.
6. ECOG skóre 0-1 nebo CCI skóre ≤ 2.
7. Adekvátní žilní přístup pro aferézu a odběry žilní krve a žádné další kontraindikace pro leukaferézu.
8. WBC ≥ 1,5x10^9/l; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl.
9. Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN. Výše uvedené laboratorní výsledky by neměly zahrnovat výsledky získané kontinuální podpůrnou léčbou, která probíhá.

III. Hepatocelulární karcinom (HCC)

1. Pacienti ve věku 18 ~ 70 let s refrakterním hepatocelulárním karcinomem.
2. Pacienti s HCC, které nelze eradikovat resekcí, kteří podstoupili ablaci nebo resekci v posledních 4 až 12 týdnech.
3. Testování IHC potvrdilo jako GPC3-pozitivní HCC.
4. Očekávané přežití > 12 týdnů.
5. Alespoň jedna měřitelná léze (≥ 10 mm).
6. Cirhóza jater: Child-Pugh třída A nebo Child-Pugh třída B skóre 7.
7. Skóre ECOG 0–1 nebo skóre KPS > 70.
8. Adekvátní žilní přístup pro aferézu a odběry žilní krve a žádné další kontraindikace pro leukaferézu.

9. hematologie:

   WBC ≥ 2,5x10^9/l; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb > 9,0 g/dl; MID ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/l.

10. Chemie krve:

    Sérum Alb ≥ 30 g/l; Sérová lipáza a sérová amyláza < 1,5 ULN; Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST ≤ 5 ULN; Celkový bilirubin v séru ≤ 2,5 ULN.

11. Koagulační test:

    Protrombinový čas je maximálně o 4 sekundy delší než normální hodnota.

12. Umět porozumět a podepsat informovaný souhlas. Všechny výsledky testů by měly být v normálním rozmezí a pacienti nedostávají kontinuální podpůrnou léčbu.

IV. Karcinom pankreatu a adenokarcinom esofagogastrické junkce

1. Pacienti ve věku 18 ~ 70 let s patologicky potvrzeným pokročilým karcinomem pankreatu a adenokarcinomem esofagogastrické junkce.
2. Testování IHC potvrzeno jako Claudin18.2 pozitivní.
3. Pacienti s pokročilým karcinomem pankreatu a adenokarcinomem esofagogastrické junkce, které nelze eradikovat resekcí.
4. Očekávané přežití po první dávce studovaného léku > 12 týdnů.
5. Alespoň jedna měřitelná léze (≥ 10 mm) dostupná pro hodnocení zobrazením.
6. ECOG skóre 0:1.
7. Adekvátní žilní přístup pro aferézu a odběry žilní krve a žádné další kontraindikace pro leukaferézu.
8. WBC ≥ 2,5x10^9/l; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb > 9,0 g/dl; MID ≥ 1,5×10^9/l; LY > 0,47 x 10^9/l; LY % ≥ 15 %.
9. Sérum Alb ≥ 30 g/L.
10. Sérová lipáza a sérová amyláza < 1,5 ULN.
11. Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Pokud se vyvinou kostní metastázy nebo metastázy v játrech a alkalická fosfatáza je > 2,5 ULN, pak by ALT a AST měly být < 1,5 ULN.
13. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Všechny výsledky testů by měly být v normálním rozmezí a pacienti nedostávají kontinuální podpůrnou léčbu.

Kritéria vyloučení:

Pacienti s kterýmkoli z následujících stavů nejsou způsobilí pro tuto studii.

1. Transdukce cílových lymfocytů < 10 %, expanze v reakci na kostimulaci aCD3/CD28 < 5krát.
2. Těhotné nebo kojící ženy.
3. HIV pozitivní nebo HCV pozitivní
4. Nekontrolovaná aktivní infekce, včetně aktivní tuberkulózy a kopií HBV DNA ≥ 1×10^3 kopií/ml.
5. Současné užívání systémových steroidů. Nedávné nebo současné užívání inhalačních steroidů není vyloučeno.
6. Alergický na imunoterapii a související léky.
7. Pacienti se srdečním onemocněním, pro které je nutná léčba, nebo se špatně kontrolovanou hypertenzí.
8. Hyponatremie: hladina sodíku v séru < 125 mmol/l.
9. Výchozí hladina draslíku v séru < 3,5 mmol/l (je přijatelné užívání doplňků draslíku před účastí ve studii ke zvýšení hladiny draslíku).
10. Předchozí léčba chemoradioterapií, imunoterapií a lékem zaměřeným na nádor prováděná 2 týdny před účastí v této studii nebo odběrem krve.
11. Pacienti podstoupili imunosupresivní léčbu pro reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) během 4 týdnů před účastí v této studii nebo odběrem krve, nebo je u pacienta diagnostikována akutní nebo chronická GVHD.
12. Jiné závažné onemocnění, které může pacientům bránit v účasti na této studii (např. diabetes, těžká srdeční dysfunkce, infarkt myokardu nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris v posledních 6 měsících, žaludeční vřed, aktivní autoimunitní onemocnění atd.).