Klinische Studie von umgeleiteten autologen T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor bei Patienten mit bösartigen Tumoren

Einschlusskriterien:

I. B-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom

1. Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit lymphoblastischer B-Zell-Leukämie/Lymphom.
2. CD19-positive B-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom.

3. Patienten mit ungedecktem medizinischem Bedarf, für die derzeit keine wirksamen Therapien bekannt sind:

   A. Rezidivierte oder refraktäre (r/r) akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

   Patienten mit r/r ALL, für die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) aus folgenden Gründen nicht geeignet ist:

   1. Alter;
   2. Übermäßige Tumorlast oder Begleiterkrankung;
   3. Kein Spender verfügbar.

   B. CD19-positives follikuläres Lymphom:

   1. Mindestens 2 vorherige Chemotherapie-Schemata (ohne monoklonale Antikörper (Rituxan)-Einzelwirkstofftherapie;
   2. Weniger als 6 Monate zwischen letzter Chemotherapie und Krankheitsprogression (letztes progressionsfreies Intervall < 6 Monate);
   3. Krankheitsprogression nach letzter systemischer Therapie (Chemotherapie, MoAK etc.).

   C. Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

   1. Mindestens 2 vorangegangene Chemotherapie-Schemata (ohne Monotherapie mit monoklonalen Antikörpern (Rituxan));
   2. Weniger als 6 Monate zwischen letzter Chemotherapie und Krankheitsprogression (letztes progressionsfreies Intervall < 6 Monate);
   3. Für konventionelle HSCT nicht geeignet oder geeignet.
   4. Krankheitsprogression nach letzter systemischer Therapie (Chemotherapie, MoAK etc.).

   D. Mantelzell-Lymphom

   1. Mindestens 2 vorangegangene Chemotherapie-Schemata (ohne Monotherapie mit monoklonalen Antikörpern (Rituxan));
   2. Krankheitsprogression nach letzter systemischer Therapie (Chemotherapie, MoAb etc.)；
   3. Rückfall nach vorheriger autologer SZT.

   E. B-Zell-Prolymphozytäre Leukämie (PLL)

   Rückfall oder Resterkrankung nach mindestens 1 vorangegangener Therapie und nicht für HSZT geeignet.

   F. CD19-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

   1. Mindestens 2 vorherige Chemotherapie-Schemata (ohne monoklonale Antikörper (Rituxan)-Einzelwirkstofftherapie;
   2. Krankheit im Stadium III-IV.
   3. Weniger als 6 Monate zwischen letzter Chemotherapie und Krankheitsprogression (letztes progressionsfreies Intervall < 6 Monate);
   4. Krankheitsprogression nach letzter Therapie (Chemotherapie, MoAb etc.).
4. Erwartetes Überleben > 12 Wochen.
5. Mindestens eine messbare Läsion (≥ 10 mm) bei Patienten mit Lymphom.
6. ECOG-Scores 0–1 oder KPS-Scores > 70.
7. Adäquater venöser Zugang für die Apherese oder venöse Probenahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.
8. WBC ≥ 2,5 × 10 ^ 9 / l; PLT ≥ 60×10^9/L (für Patienten mit Lymphom); Hb ≥ 9,0 g/dl; LY ≥ 0,47 × 10 ^ 9 / l; LY% ≥ 15 %.
9. Serum-Alb ≥ 30 g/l.
10. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN.
12. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 ULN. Die oben genannten Laborergebnisse sollten nicht diejenigen beinhalten, die aus einer laufenden unterstützenden Behandlung stammen.

II. Myelom

1. Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom.
2. Die Knochenmarkprobe wird durch Durchflusszytometrie oder pathologische Untersuchung als BCMA-positiv bestätigt.

3. Patienten mit rezidivierten oder refraktären malignen Erkrankungen, auf die die folgenden Beschreibungen zutreffen:

   1. Die kurative Wirksamkeit ist gering oder die Krankheit schreitet nach 2 Zyklen des Standardbehandlungsschemas voran;
   2. Krankheitsrückfall nach Chemotherapie oder HSCT. Die kurative Wirksamkeit ist gering oder die Krankheit schreitet nach 2 Zyklen des ursprünglichen Behandlungsschemas voran;
   3. Mehr als 30 Tage zwischen letzter Behandlung und Krankheitsprogression;
   4. Derzeit besteht keine Indikation für HSCT;
   5. Der Krankheitsverlauf ist gemäß den „Chinese Guidelines for Diagnosis and Treatment of Multiple Myeloma (Version 2015)“ definiert. Eine oder mehrere der folgenden Bedingungen sollten erfüllt sein:

   ich. Serum-M-Protein steigt um ≥ 25 % (absoluter Anstieg sollte ≥ 5 g/l betragen). Wenn das Serum-M-Protein zu Studienbeginn ≥ 50 g/l beträgt, kann der Anstieg des Serum-M-Proteins ≥ 10 g/l betragen; ii. Anstieg des M-Proteins im Urin um ≥ 25 % (absoluter Anstieg sollte ≥ 200 mg/24 h betragen); iii. Wenn das M-Protein im Serum und Urin nicht nachweisbar ist, ist eine Erhöhung der Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Spiegeln um ≥ 25 % erforderlich (die absolute Erhöhung sollte ≥ 100 mg/l betragen); iv. Der Prozentsatz der Plasmazellen im Knochenmark steigt um ≥ 25 % (die absolute Zunahme sollte ≥ 10 % betragen); v. Größe bestehender Knochenläsionen oder Plasmozytome des Weichgewebes um ≥ 25 % erhöht oder Entwicklung neuer lytischer Knochenläsionen oder Plasmozytome des Weichgewebes; vi. Entwicklung einer Hyperkalzämie, die auf eine Störung der Plasmazellproliferation zurückzuführen ist (korrigierter Calciumwert > 2,8 mmol/l oder 11,5 mg/dl).

4. Erwartetes Überleben > 12 Wochen.

5. Krankheit ist messbar, und mindestens eine der folgenden Bedingungen sollte erfüllt sein:

   1. Serum-M-Protein ist ≥ 10 g/L;
   2. M-Protein im 24-Stunden-Urin ist ≥ 200 mg;
   3. Serum-FLC ist ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmozytome, die durch Bildgebung gemessen oder bewertet werden können;
   5. Der Anteil der Plasmazellen im Knochenmark beträgt ≥ 20 %.
6. ECOG-Scores 0 - 1 oder CCI-Scores ≤ 2.
7. Angemessener venöser Zugang für die Apherese und venöse Blutentnahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.
8. Leukozyten ≥ 1,5×10^9/l; PLT ≥ 45×10^9/l; Hb ≥ 9,0 g/dl.
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN. Die oben genannten Laborergebnisse sollten nicht diejenigen beinhalten, die aus einer laufenden unterstützenden Behandlung stammen.

III. Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

1. Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit refraktärem hepatozellulärem Karzinom.
2. Patienten mit HCC, die nicht durch Resektion ausgerottet werden können und die in den letzten 4 bis 12 Wochen eine Ablation oder Resektion erhalten haben.
3. IHC-Test als GPC3-positives HCC bestätigt.
4. Erwartetes Überleben > 12 Wochen.
5. Mindestens eine messbare Läsion (≥ 10 mm).
6. Leberzirrhose: Child-Pugh-Klasse A oder Child-Pugh-Klasse B mit 7 Punkten.
7. ECOG-Scores 0 - 1 oder KPS-Scores > 70.
8. Angemessener venöser Zugang für die Apherese und venöse Blutentnahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.

9. Hämatologie:

   WBC ≥ 2,5 × 10 ^ 9 / l; PLT ≥ 60×10^9/l; Hb ≥ 9,0 g/dl; MID ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4 × 10 ^ 9 / l.

10. Blutchemie:

    Serum-Alb ≥ 30 g/l; Serumlipase und Serumamylase < 1,5 ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST ≤ 5 ULN; Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,5 ULN.

11. Gerinnungstest:

    Die Prothrombinzeit ist höchstens 4 Sekunden länger als der Normalwert.

12. Kann die Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben. Alle Testergebnisse sollten innerhalb ihrer normalen Bereiche liegen und die Patienten erhalten keine kontinuierliche unterstützende Behandlung.

IV. Pankreaskarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs

1. Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit pathologisch bestätigtem fortgeschrittenem Pankreaskarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs.
2. IHC-Test als Claudin18.2 bestätigt positiv.
3. Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs, die nicht durch Resektion ausgerottet werden können.
4. Erwartetes Überleben nach der ersten Dosis des Studienmedikaments > 12 Wochen.
5. Mindestens eine messbare Läsion (≥ 10 mm) zur bildgebenden Beurteilung verfügbar.
6. ECOG-Werte 0 - 1.
7. Angemessener venöser Zugang für die Apherese und venöse Blutentnahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.
8. WBC ≥ 2,5 × 10 ^ 9 / l; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dl; MID ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47 × 10 ^ 9 / l; LY% ≥ 15 %.
9. Serum-Alb ≥ 30 g/l.
10. Serumlipase und Serumamylase < 1,5 ULN.
11. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Wenn sich Knochenmetastasen oder Lebermetastasen entwickeln und die alkalische Phosphatase > 2,5 ULN ist, sollten ALT und AST < 1,5 ULN sein.
13. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Alle Testergebnisse sollten innerhalb ihrer normalen Bereiche liegen und die Patienten erhalten keine kontinuierliche unterstützende Behandlung.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen sind für diese Studie nicht geeignet.

1. Transduktion von Ziel-Lymphozyten < 10 %, Expansion als Reaktion auf αCD3/CD28-Kostimulation < 5-fach.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. HIV-positiv oder HCV-positiv
4. Unkontrollierte aktive Infektion, einschließlich aktiver Tuberkulose und HBV-DNA-Kopien ≥ 1×10^3 Kopien/ml.
5. Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden. Die kürzliche oder aktuelle Verwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium.
6. Allergisch gegen Immuntherapien und verwandte Medikamente.
7. Patienten mit Herzerkrankungen, die behandelt werden müssen, oder mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck.
8. Hyponatriämie: Natriumspiegel im Serum < 125 mmol/l.
9. Baseline-Serumkalium < 3,5 mmol/l (die Einnahme von Kaliumpräparaten vor der Teilnahme an der Studie zur Erhöhung des Kaliumspiegels ist akzeptabel).
10. Vorherige Behandlung mit Radiochemotherapie, Immuntherapie und Tumor-Targeting-Medikament, die 2 Wochen vor der Teilnahme an dieser Studie oder Blutentnahme durchgeführt wurde.
11. Die Patienten haben innerhalb von 4 Wochen vor der Teilnahme an dieser Studie oder der Blutentnahme eine Immunsuppression gegen Graft-versus-Host-Disease (GVHD) erhalten, oder bei dem Patienten wird eine akute oder chronische GVHD diagnostiziert.
12. Andere schwere Erkrankungen, die Patienten von der Teilnahme an dieser Studie abhalten könnten (z. Diabetes, schwere Herzfunktionsstörung, Myokardinfarkt oder instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris in den letzten 6 Monaten, Magengeschwür, aktive Autoimmunerkrankung usw.).