Studio clinico di cellule T autologhe reindirizzate con un recettore dell'antigene chimerico in pazienti con tumori maligni

Criterio di inclusione:

I. Leucemia/linfoma linfoblastico a cellule B

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con leucemia/linfoma linfoblastico a cellule B.
2. Leucemia/linfoma linfoblastico a cellule B CD19-positivo.

3. Pazienti con esigenze mediche insoddisfatte per le quali al momento non sono note terapie efficaci:

   A. Leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivante o refrattaria (r/r)

   Pazienti con LLA r/r per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) non è idoneo per i seguenti motivi:

   1. Età;
   2. Carico tumorale eccessivo o malattia concomitante;
   3. Nessun donatore disponibile.

   B. Linfoma follicolare CD19-positivo:

   1. Almeno 2 precedenti regimi chemioterapici (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente (Rituxan);
   2. Meno di 6 mesi tra l'ultima chemioterapia e la progressione della malattia (intervallo libero da progressione più recente < 6 mesi);
   3. Progressione della malattia dopo l'ultima terapia sistemica (chemioterapia, MoAb, ecc.).

   C. Leucemia linfatica cronica (LLC)

   1. Almeno 2 precedenti regimi chemioterapici (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente (Rituxan));
   2. Meno di 6 mesi tra l'ultima chemioterapia e la progressione della malattia (intervallo libero da progressione più recente < 6 mesi);
   3. Non idoneo o appropriato per HSCT convenzionale.
   4. Progressione della malattia dopo l'ultima terapia sistemica (chemioterapia, MoAb, ecc.).

   D. Linfoma a cellule del mantello

   1. Almeno 2 precedenti regimi chemioterapici (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente (Rituxan));
   2. Progressione della malattia dopo l'ultima terapia sistemica (chemioterapia, MoAb, ecc.)；
   3. Recidivato dopo precedente SCT autologo.

   E. Leucemia prolinfocitica a cellule B (PLL)

   Malattia recidivante o residua dopo almeno 1 terapia precedente e non eleggibile per HSCT.

   F. Linfoma diffuso a grandi cellule B CD19-positivo

   1. Almeno 2 precedenti regimi chemioterapici (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente (Rituxan);
   2. Malattia di stadio III-IV.
   3. Meno di 6 mesi tra l'ultima chemioterapia e la progressione della malattia (intervallo libero da progressione più recente < 6 mesi);
   4. Progressione della malattia dopo l'ultima terapia (chemioterapia, MoAb, ecc.).
4. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
5. Almeno una lesione misurabile (≥ 10 mm) per i pazienti con linfoma.
6. Punteggi ECOG 0-1 o punteggi KPS > 70.
7. Accesso venoso adeguato per l'aferesi o il prelievo venoso e nessuna altra controindicazione per la leucaferesi.
8. GB ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L (per pazienti con linfoma); Hb ≥ 9,0 g/dL; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Siero Alb ≥ 30 g/L.
10. Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN.
11. ALT ≤ 2,5 ULN; AST≤ 2,5 ULN.
12. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 ULN. I risultati di laboratorio di cui sopra non devono includere quelli ottenuti dal trattamento di supporto continuo in corso.

II. Mieloma

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con mieloma multiplo recidivato o refrattario.
2. Il campione di midollo osseo è confermato come BCMA positivo mediante citometria a flusso o esame patologico.

3. Pazienti con neoplasie recidivanti o refrattarie che soddisfano le seguenti descrizioni:

   1. L'efficacia curativa è scarsa o la malattia è progredita dopo 2 cicli di regime terapeutico standard;
   2. Malattia recidivata dopo chemioterapia o HSCT. L'efficacia curativa è scarsa o la malattia è progredita dopo 2 cicli del regime terapeutico originale;
   3. Più di 30 giorni tra l'ultimo trattamento e la progressione della malattia;
   4. Al momento non ci sono indicazioni per l'HSCT;
   5. La progressione della malattia è definita come da "Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento del mieloma multiplo (versione 2015)". Devono essere soddisfatte una o più delle seguenti condizioni:

   io. La proteina M sierica aumenta ≥ 25% (l'aumento assoluto deve essere ≥ 5 g/L). Se la proteina M sierica è ≥ 50 g/L al basale, l'aumento della proteina M sierica può essere ≥ 10 g/L; ii. Aumenti della proteina M urinaria ≥ 25% (l'aumento assoluto deve essere ≥ 200 mg/24 h); iii. Se la proteina M sierica e urinaria non è rilevabile, è necessario un aumento ≥ 25% della differenza tra i livelli di FLC coinvolti e quelli non coinvolti (l'aumento assoluto deve essere ≥ 100 mg/L); iv. La percentuale di plasmacellule del midollo osseo aumenta ≥ 25% (l'aumento assoluto deve essere ≥ 10%); v. Dimensione delle lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli aumentata di ≥ 25%, o sviluppo di nuove lesioni ossee litiche o plasmocitomi dei tessuti molli; VI. Sviluppo di ipercalcemia che può essere attribuito a disordine proliferativo plasmacellulare (il calcio corretto è > 2,8 mmol/L o 11,5 mg/dL).

4. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.

5. La malattia è misurabile e deve essere soddisfatta almeno una delle seguenti condizioni:

   1. La proteina M sierica è ≥ 10 g/L;
   2. La proteina M nelle urine delle 24 ore è ≥ 200 mg;
   3. Il FLC sierico è ≥ 5 mg/dL;
   4. Plasmocitomi che possono essere misurati o valutati mediante imaging;
   5. La percentuale di plasmacellule del midollo osseo è ≥ 20%.
6. Punteggi ECOG 0 - 1 o punteggi CCI ≤ 2.
7. Accesso venoso adeguato per l'aferesi e il prelievo di sangue venoso e nessuna altra controindicazione per la leucaferesi.
8. GB ≥ 1,5×10^9/L; PLT ≥ 45×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL.
9. Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN.
10. ALT ≤ 2,5 ULN; AST≤ 2,5 ULN. I risultati di laboratorio di cui sopra non devono includere quelli ottenuti dal trattamento di supporto continuo in corso.

III. Carcinoma epatocellulare (HCC)

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con carcinoma epatocellulare refrattario.
2. Pazienti con HCC che non può essere eradicato mediante resezione che hanno ricevuto ablazione o resezione nelle ultime 4-12 settimane.
3. Test IHC confermato come HCC GPC3-positivo.
4. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
5. Almeno una lesione misurabile (≥ 10 mm).
6. Cirrosi epatica: Child-Pugh Class A o Child-Pugh Class B ha ottenuto un punteggio di 7.
7. Punteggi ECOG 0 - 1 o punteggi KPS > 70.
8. Accesso venoso adeguato per l'aferesi e il prelievo di sangue venoso e nessuna altra controindicazione per la leucaferesi.

9. Ematologia:

   GB ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 60×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MEDIO ≥ 1,0×10^9/L; LY ≥ 0,4×10^9/L.

10. Chimica del sangue:

    Alb sierico ≥ 30 g/L; Lipasi sierica e amilasi sierica < 1,5 ULN; Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN; ALT ≤ 5 ULN; AST≤5ULN; Bilirubina totale sierica ≤ 2,5 ULN.

11. Test di coagulazione:

    Il tempo di protrombina è al massimo 4 secondi più lungo del valore normale.

12. In grado di comprendere e firmare il consenso informato. Tutti i risultati dei test devono rientrare nei loro intervalli normali e i pazienti non ricevono un trattamento di supporto continuo.

IV. Carcinoma pancreatico e adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con carcinoma pancreatico avanzato patologicamente confermato e adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica.
2. Test IHC confermato come Claudin18.2 positivo.
3. Pazienti con carcinoma pancreatico avanzato e adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica che non possono essere eradicati mediante resezione.
4. Sopravvivenza attesa dopo la prima dose del farmaco in studio > 12 settimane.
5. Almeno una lesione misurabile (≥ 10 mm) disponibile per la valutazione di imaging.
6. Punteggio ECOG 0 - 1.
7. Accesso venoso adeguato per l'aferesi e il prelievo di sangue venoso e nessuna altra controindicazione per la leucaferesi.
8. GB ≥ 2,5×10^9/L; PLT ≥ 100×10^9/L; Hb ≥ 9,0 g/dL; MEDIA ≥ 1,5×10^9/L; LY ≥ 0,47×10^9/L; LY% ≥ 15%.
9. Siero Alb ≥ 30 g/L.
10. Lipasi sierica e amilasi sierica < 1,5 ULN.
11. Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN.
12. ALT ≤ 2,5 ULN; AST ≤ 2,5 ULN; Se si sviluppano metastasi ossee o metastasi epatiche e la fosfatasi alcalina è > 2,5 ULN, allora ALT e AST dovrebbero essere < 1,5 ULN.
13. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 ULN.
14. PT: INR < 1,7; PT < (ULN + 4) s Tutti i risultati dei test devono rientrare nei loro intervalli normali e i pazienti non ricevono un trattamento di supporto continuo.

Criteri di esclusione:

I pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni non sono eleggibili per questo studio.

1. Trasduzione dei linfociti bersaglio < 10%, espansione in risposta alla costimolazione αCD3/CD28 < 5 volte.
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. HIV positivo o HCV positivo
4. Infezione attiva incontrollata, inclusa tubercolosi attiva e copie di HBV DNA ≥ 1×10^3 copie/mL.
5. Uso concomitante di steroidi sistemici. L'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria non è esclusivo.
6. Allergico alle immunoterapie e farmaci correlati.
7. Pazienti con malattie cardiache per le quali è necessario un trattamento o con ipertensione scarsamente controllata.
8. Iponatremia: livello sierico di sodio < 125 mmol/L.
9. Potassio sierico al basale < 3,5 mmol/L (è accettabile l'assunzione di integratori di potassio prima di partecipare allo studio per aumentare il livello di potassio).
10. Precedente trattamento con chemioradioterapia, immunoterapia e farmaco mirato al tumore condotto 2 settimane prima della partecipazione a questo studio o prelievo di sangue.
11. I pazienti hanno assunto un immunosoppressore per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) entro 4 settimane prima della partecipazione a questo studio o raccolta del sangue, oppure al paziente viene diagnosticata una GVHD acuta o cronica.
12. Altre malattie gravi che possono impedire ai pazienti di partecipare a questo studio (ad es. diabete, grave disfunzione cardiaca, infarto miocardico o aritmie instabili o angina instabile negli ultimi 6 mesi, ulcera gastrica, malattia autoimmune attiva, ecc.).