Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky perorálního GB2064 u účastníků s myelofibrózou

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí při prohlídce splňovat všechna následující kritéria:

1. Dospělí muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let při zápisu:

   1. Účastnice mohou být v nefertilním potenciálu definovaném jako trvale sterilní nebo postmenopauzální, nebo účastnice považované za ženy ve fertilním věku, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce do 90 dnů po následné návštěvě. Ženy účastnice by se měly zdržet darování vajíček od data zápisu (den -1) do 90 dnů po následné návštěvě.
   2. Mužští účastníci budou souhlasit s používáním antikoncepce po celou dobu studie a do 90 dnů po následné návštěvě. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu od data zápisu (den -1) do 90 dnů po následné návštěvě.
2. Diagnóza PMF nebo SMF se středním -2 nebo vysoce rizikovým onemocněním podle Dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému (DIPSS)-plus nebo v případě onemocnění s nízkým rizikem pak se symptomatickou splenomegalií definovanou sonografickým vyšetřením jako délka sleziny >12 cm popř. fyzikálním vyšetřením jako ≥ 5 cm pod levým žeberním okrajem.
3. Účastníci, kteří v současné době neužívají inhibitor Janus kinázy (JAK) (např. ruxolitinib nebo fedratinib), a jsou proto refrakterní, netolerantní nebo nezpůsobilí pro inhibitor JAK podle příslušných pokynů (včetně místních pokynů).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

5. Požadovaný základní laboratorní stav:

   1. Absolutní počet krevních destiček (APC) ≥ 50 x 109/l
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/mm3)
   3. Přímý bilirubin v séru ≤ 2,0 x ULN (horní hranice normy)
   4. AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) [pokud se měří obě, pak to platí pro obě měření] ≤ 2,5 x ULN, s výjimkou účastníků s MF postižením jater, kteří musí mít hladiny ≤ 5 x ULN
   5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) nebo clearance kreatininu (CrCl) (CrCl vypočtená metodou Cockroft a Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Výbuchy periferní krve <10 %
6. Toxicita související s léčbou z předchozích terapií musí být vyřešena podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň ≤ 1.
7. Účastníci musí mít zdokumentovanou historii transfuzních záznamů (pokud takové transfuze byly) v předchozích 12 týdnech do 1. dne.

Kritéria vyloučení:

1. Současná léčba inhibitorem JAK (např. ruxolitinib nebo fedratinib) nebo anamnézu léčby inhibitorem JAK do dvou týdnů od zařazení.
2. Pozitivní panel na hepatitidu a/nebo pozitivní test na HIV.
3. Jakékoli souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by mohly zvýšit riziko toxicity účastníka během studie nebo které by mohly zmást diskriminaci mezi toxicitou související s onemocněním a léčbou studie. Jakákoli plánovaná velká operace během období studie

4. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie.
   2. Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 bpm); Účastníci se stabilní fibrilací síní jsou způsobilí za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce.
   3. Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min) a použití kardiostimulátoru nebo implantabilního kardioverteru-defibrilátoru.
   4. Angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 90 dní před zahájením studie.
   5. Jiné klinicky významné onemocnění srdce (např. symptomatické městnavé srdeční selhání; nekontrolovaná arytmie nebo hypertenze; ​​anamnéza labilní hypertenze nebo špatné dodržování antihypertenzního režimu).
5. Účastníci, kteří v současné době dostávají chronickou (> 14 dní) léčbu kortikosteroidy v dávce > 10 mg prednisonu (nebo jeho ekvivalentu glukokortikoidů) denně nebo jakoukoli jinou chronickou imunosupresivní léčbu, kterou nelze přerušit před zahájením studie.
6. Účastníci s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může podle názoru lékaře významně změnit absorpci GB2064.
7. Účastníci, kteří podstoupili radioterapii během posledního měsíce před screeningovými procedurami, nebo pacienti, kteří podstoupili splenektomii v předchozích třech měsících nebo jsou na proceduru naplánována v následujících třech měsících.
8. Účastníci, kteří měli v posledních 3 letech v anamnéze malignitu, s výjimkou léčeného skvamózního, bazaliomu v raném stádiu nebo léčeného lokalizovaného karcinomu prostaty.
9. Přítomnost klinicky významné aktivní bakteriální, plísňové, parazitární nebo virové infekce, která vyžaduje terapii.
10. Předchozí historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
11. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem β-HCG.
12. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 90 dnů po léčbě ve studii. Je nutné používat vysoce účinné metody antikoncepce.
13. Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání léku a 90 dnů po ukončení užívání zkoumaného léku používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
14. Hypersenzitivita na GB2064 a/nebo jeho pomocné látky.
15. Účastníci, kteří nejsou schopni nebo ochotni splnit požadavky protokolu.
16. Účastníci související s PI/zaměstnanci pracoviště.
17. Účastníci, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
18. Účastníci, kteří jsou způsobilí, mají dárce a jsou ochotni podstoupit transplantaci krvetvorných buněk.