Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oralem GB2064 bei Teilnehmern mit Myelofibrose

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Erwachsene männliche oder weibliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre bei Anmeldung:

   1. Weibliche Teilnehmer können im nicht gebärfähigen Alter sein, definiert als dauerhaft steril oder postmenopausal, oder weibliche Teilnehmer, die als gebärfähig gelten und sich bereit erklären, bis 90 Tage nach dem Nachsorgetermin hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Teilnehmerinnen sollten ab dem Datum der Registrierung (Tag -1) bis 90 Tage nach dem Folgebesuch auf eine Eizellspende verzichten.
   2. Männliche Teilnehmer stimmen zu, während der gesamten Studie und bis 90 Tage nach dem Follow-up-Besuch Verhütungsmittel zu verwenden. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, ab dem Datum der Registrierung (Tag -1) bis 90 Tage nach dem Folgebesuch auf eine Samenspende zu verzichten.
2. Diagnose von PMF oder SMF mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-Erkrankung gemäß dem Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus oder bei Niedrigrisiko-Erkrankung dann mit symptomatischer Splenomegalie, definiert durch sonographische Beurteilung als Milzlänge von > 12 cm oder durch körperliche Untersuchung als ≥ 5 cm unter dem linken Rippenrand.
3. Teilnehmer, die derzeit keinen Januskinase (JAK)-Hemmer einnehmen (z. Ruxolitinib oder Fedratinib) und daher gemäß den entsprechenden Richtlinien (einschließlich lokaler Richtlinien) refraktär, intolerant oder für einen JAK-Inhibitor nicht geeignet sind.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

5. Erforderlicher Ausgangslaborstatus:

   1. Absolute Thrombozytenzahl (APC) ≥ 50 x 109/l
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/mm3)
   3. Direktes Bilirubin im Serum ≤ 2,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
   4. AST (SGOT) oder ALT (SGPT) [wenn beide gemessen werden, gilt dies für beide Messungen] ≤ 2,5 x ULN, außer bei Teilnehmern mit MF-Beteiligung der Leber, die Werte ≤ 5 x ULN aufweisen müssen
   5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) (CrCl berechnet nach der Methode von Cockroft und Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Periphere Blutexplosionen < 10 %
6. Behandlungsbedingte Toxizitäten aus früheren Therapien müssen sich auf Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≤ 1 aufgelöst haben.
7. Die Teilnehmer müssen eine dokumentierte Vorgeschichte von Transfusionsaufzeichnungen (falls solche Transfusionen stattgefunden haben) in den vorangegangenen 12 Wochen bis Tag 1 haben.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Behandlung mit einem JAK-Inhibitor (z. Ruxolitinib oder Fedratinib) oder eine Behandlung mit einem JAK-Inhibitor in der Vorgeschichte innerhalb von zwei Wochen nach Einschreibung.
2. Positives Hepatitis-Panel und/oder positiver HIV-Test.
3. Alle gleichzeitig auftretenden schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die das Toxizitätsrisiko des Teilnehmers während der Studie erhöhen oder die Unterscheidung zwischen krankheits- und studienbehandlungsbedingten Toxizitäten verfälschen könnten. Jede geplante größere Operation während des Studienzeitraums

4. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ventrikulären Tachyarrhythmie.
   2. Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 bpm); Teilnehmer mit stabilem Vorhofflimmern sind teilnahmeberechtigt, sofern sie keines der anderen kardialen Ausschlusskriterien erfüllen.
   3. Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 bpm) und Verwendung eines Herzschrittmachers oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillators.
   4. Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 90 Tage vor Beginn der Studienmedikation.
   5. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz; unkontrollierte Arrhythmie oder Hypertonie; labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime).
5. Teilnehmer, die derzeit eine chronische (> 14 Tage) Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von > 10 mg Prednison (oder seinem Glukokortikoid-Äquivalent) pro Tag oder einer anderen chronischen immunsuppressiven Behandlung erhalten, die vor Beginn des Studienmedikaments nicht abgesetzt werden kann.
6. Teilnehmer mit einer Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder einer GI-Erkrankung, die die Absorption von GB2064 nach ärztlicher Meinung erheblich verändern können.
7. Teilnehmer, die innerhalb des letzten Monats vor dem Screeningverfahren eine Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die in den letzten drei Monaten eine Splenektomie erhalten haben oder für die das Verfahren in den nächsten drei Monaten geplant ist.
8. Teilnehmer, die in den letzten 3 Jahren eine Vorgeschichte von Malignität hatten, mit Ausnahme von behandeltem Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom oder behandeltem, lokalisiertem Prostatakrebs im Frühstadium.
9. Vorhandensein einer klinisch bedeutsamen aktiven bakteriellen, pilzlichen, parasitären oder viralen Infektion, die eine Therapie erfordert.
10. Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leuko-Enzephalopathie (PML).
11. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven β-HCG-Labortest.
12. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 90 Tage nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Es müssen hochwirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.
13. Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 90 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
14. Überempfindlichkeit gegen GB2064 und/oder seine Hilfsstoffe.
15. Teilnehmer können oder wollen die Protokollanforderungen nicht erfüllen.
16. Teilnehmer im Zusammenhang mit PI-/Standortmitarbeitern.
17. Teilnehmer, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation hatten.
18. Teilnehmer, die geeignet sind, einen Spender haben und bereit sind, sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu unterziehen.