Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do GB2064 oral em participantes com mielofibrose

Critério de inclusão:

Os participantes devem satisfazer todos os seguintes critérios na visita de triagem:

1. Participantes adultos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade no momento da inscrição:

   1. As participantes do sexo feminino podem não ter potencial para engravidar, definidas como permanentemente estéreis ou pós-menopáusicas, ou participantes do sexo feminino consideradas com potencial para engravidar que concordam em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes até 90 dias após a consulta de acompanhamento. As participantes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos a partir da data de inscrição (dia -1) até 90 dias após a visita de acompanhamento.
   2. Os participantes do sexo masculino concordarão em usar métodos contraceptivos durante todo o estudo e até 90 dias após a visita de acompanhamento. Os participantes do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma a partir da data de inscrição (dia -1) até 90 dias após a visita de acompanhamento.
2. Diagnóstico de PMF ou SMF com doença intermediária -2 ou de alto risco de acordo com o Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus ou se com doença de baixo risco, então com esplenomegalia sintomática, conforme definido por avaliação ultrassonográfica como comprimento do baço > 12 cm ou ao exame físico como ≥ 5 cm abaixo do rebordo costal esquerdo.
3. Os participantes que não estão atualmente tomando um inibidor de Janus quinase (JAK) (por exemplo, ruxolitinibe ou fedratinibe) e são, portanto, refratários, intolerantes ou inelegíveis para um inibidor de JAK de acordo com as diretrizes apropriadas (incluindo diretrizes locais).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

5. Status laboratorial de linha de base necessário:

   1. Contagem absoluta de plaquetas (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Bilirrubina direta sérica ≤ 2,0 x LSN (limite superior do normal)
   4. AST (SGOT) ou ALT (SGPT) [se ambos medidos, então isso se aplica a ambas as medições] ≤ 2,5 x LSN, exceto para participantes com envolvimento de MF do fígado que devem ter níveis ≤ 5 x LSN
   5. Taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) ou depuração de creatinina (CrCl) (CrCl calculada pelo método de Cockroft e Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Blastos de sangue periférico <10%
6. Toxicidades relacionadas ao tratamento de terapias anteriores devem ter resolvido para Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau ≤ 1.
7. Os participantes devem ter um histórico documentado de registros de transfusões (se houver tais transfusões) nas 12 semanas anteriores ao Dia 1.

Critério de exclusão:

1. O tratamento atual com um inibidor de JAK (por exemplo, ruxolitinib ou fedratinib) ou um histórico de tratamento com um inibidor de JAK dentro de duas semanas após a inscrição.
2. Painel de hepatite positivo e/ou teste de HIV positivo.
3. Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas simultâneas que possam aumentar o risco de toxicidade do participante durante o estudo ou que possam confundir a discriminação entre toxicidades relacionadas à doença e ao tratamento do estudo. Qualquer grande cirurgia planejada durante o período do estudo

4. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História ou presença de taquiarritmia ventricular.
   2. Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100 bpm); Os participantes com fibrilação atrial estável são elegíveis, desde que não atendam a nenhum dos outros critérios de exclusão cardíaca.
   3. Bradicardia de repouso clinicamente significativa (< 50 bpm) e uso de marcapasso cardíaco ou cardioversor desfibrilador implantável.
   4. Angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio ≤ 90 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
   5. Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática; arritmia ou hipertensão não controlada; história de hipertensão lábil ou baixa adesão a um regime anti-hipertensivo).
5. Participantes que estão atualmente recebendo tratamento crônico (> 14 dias) com corticosteróides em uma dose > 10 mg de prednisona (ou seu equivalente glicocorticóide) por dia, ou qualquer outro tratamento imunossupressor crônico que não pode ser descontinuado antes de iniciar o medicamento do estudo.
6. Participantes com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que podem alterar significativamente a absorção de GB2064 de acordo com a opinião do médico.
7. Participantes que receberam radioterapia no último mês antes dos procedimentos de triagem, ou pacientes que receberam esplenectomia nos últimos três meses ou estão programados para o procedimento nos próximos três meses.
8. Participantes com histórico de malignidade nos últimos 3 anos, exceto para carcinoma escamoso em estágio inicial tratado, carcinoma basocelular ou câncer de próstata localizado tratado.
9. Presença de infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral ativa clinicamente significativa que requer terapia.
10. História prévia de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).
11. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de β-HCG positivo.
12. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 90 dias após o tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes devem ser usados.
13. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 90 dias após interromper o medicamento do estudo e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
14. Hipersensibilidade ao GB2064 e/ou seus excipientes.
15. Participantes incapazes ou não dispostos a cumprir os requisitos do protocolo.
16. Participantes relacionados ao PI/equipe do local.
17. Participantes que fizeram transplante de células-tronco hematopoiéticas.
18. Participantes que são elegíveis, têm um doador e estão dispostos a se submeter a um transplante de células-tronco hematopoiéticas.