Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica del GB2064 orale nei partecipanti con mielofibrosi

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri durante la visita di screening:

1. Partecipanti maschi o femmine adulti ≥ 18 anni di età al momento dell'iscrizione:

   1. Le partecipanti di sesso femminile possono essere potenzialmente non fertili definite come permanentemente sterili o in postmenopausa, o partecipanti di sesso femminile considerate potenzialmente fertili che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up. Le partecipanti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovuli dalla data di iscrizione (giorno -1) fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up.
   2. I partecipanti di sesso maschile accetteranno di utilizzare la contraccezione durante lo studio e fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma dalla data di iscrizione (giorno -1) fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up.
2. Diagnosi di PMF o SMF con malattia a rischio intermedio -2 o ad alto rischio secondo il Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-plus o se con malattia a basso rischio allora con splenomegalia sintomatica come definita dalla valutazione ecografica come lunghezza della milza >12 cm o all'esame obiettivo come ≥ 5 cm sotto il margine costale sinistro.
3. I partecipanti che attualmente non stanno assumendo un inibitore della Janus chinasi (JAK) (ad es. ruxolitinib o fedratinib) e sono pertanto refrattari, intolleranti o non idonei per un inibitore JAK secondo le linee guida appropriate (comprese le linee guida locali).
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

5. Stato di laboratorio al basale richiesto:

   1. Conta piastrinica assoluta (APC) ≥ 50 x 109/L
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mm3)
   3. Bilirubina sierica diretta ≤ 2,0 x ULN (limite superiore della norma)
   4. AST (SGOT) o ALT (SGPT) [se entrambi misurati, questo vale per entrambe le misurazioni] ≤ 2,5 x ULN, ad eccezione dei partecipanti con coinvolgimento di MF del fegato che devono avere livelli ≤ 5 x ULN
   5. Velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) o clearance della creatinina (CrCl) (CrCl calcolata con il metodo di Cockroft e Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
   6. Blasti di sangue periferico <10%
6. Le tossicità correlate al trattamento derivanti da terapie precedenti devono essersi risolte secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) di grado ≤ 1.
7. I partecipanti devono avere una storia documentata di registrazioni di trasfusioni (se ci sono state tali trasfusioni) nelle precedenti 12 settimane fino al giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento in corso con un inibitore JAK (ad es. ruxolitinib o fedratinib) o una storia di trattamento con un inibitore JAK entro due settimane dall'arruolamento.
2. Pannello epatite positivo e/o test HIV positivo.
3. Eventuali condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero aumentare il rischio di tossicità del partecipante durante lo studio o che potrebbero confondere la discriminazione tra tossicità correlate alla malattia e al trattamento dello studio. Qualsiasi intervento chirurgico importante pianificato durante il periodo di studio

4. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

   1. Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare.
   2. Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 bpm); I partecipanti con fibrillazione atriale stabile sono idonei, a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca.
   3. Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 bpm) e uso di un pacemaker cardiaco o di un defibrillatore cardioverter impiantabile.
   4. Angina pectoris o infarto miocardico acuto ≤ 90 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
   5. Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; aritmia o ipertensione incontrollata; storia di ipertensione labile o scarsa compliance con un regime antipertensivo).
5. - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo un trattamento cronico (> 14 giorni) con corticosteroidi a una dose> 10 mg di prednisone (o il suo equivalente glucocorticoide) al giorno o qualsiasi altro trattamento immunosoppressivo cronico che non può essere interrotto prima dell'inizio farmaco in studio.
6. - Partecipanti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di GB2064 secondo l'opinione del medico.
7. - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia nell'ultimo mese prima delle procedure di screening o pazienti che hanno ricevuto splenectomia nei tre mesi precedenti o sono programmati per la procedura nei prossimi tre mesi.
8. - Partecipanti che avevano una storia di malignità negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare squamoso in stadio iniziale trattato o del carcinoma prostatico localizzato trattato.
9. Presenza di infezione batterica, fungina, parassitaria o virale attiva clinicamente significativa che richiede terapia.
10. Storia precedente di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
11. Donne in gravidanza o che allattano, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per β-HCG.
12. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 90 giorni dopo il trattamento in studio. Devono essere usati metodi contraccettivi altamente efficaci.
13. I maschi sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 90 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
14. Ipersensibilità al GB2064 e/o ai suoi eccipienti.
15. Partecipanti incapaci o non disposti a rispettare i requisiti del protocollo.
16. Partecipanti relativi al PI/personale del sito.
17. Partecipanti che hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
18. Partecipanti che sono idonei, hanno un donatore e sono disposti a sottoporsi a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.