Selinexor, Daratumumab, Carfilzomib a Dexamethason pro léčbu vysoce rizikového, recidivujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let

• Pacienti musí mít zdokumentovanou anamnézu relabujícího nebo relabujícího/refrakterního MM, jak je definováno kritérii International Myelom Working Group (IMWG) (Rajkumar et al., 2014)

  • Pacienti musí být citliví na selinexor a karfilzomib
  • Předchozí expozice daratumumabu je povolena za předpokladu, že uplynulo 6 měsíců nebo více od doby cyklu 1 den 1 (C1D1) protokolární terapie

• Vysoce rizikové onemocnění definované jako 1 nebo více z následujících:

  • Vysoce riziková cytogenetika (kterákoli z následujících)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • del(17p)
    • del(1p)
    • Zisk 1q (>= 3 kopie)
  • Laktátdehydrogenáza (LDH) > horní hranice normálu při relapsu
  • Onemocnění stadia 3 při relapsu International Staging System (ISS).
  • Extramedulární onemocnění při diagnóze nebo relapsu
  • >= 5 % cirkulujících plazmatických buněk při diagnóze nebo relapsu
  • Vysoké riziko profilováním genové exprese, pokud je známo, při diagnóze nebo relapsu

  • Časný relaps s terapií první volby

    • =< 18 měsíců od cyklu 1 den 1 pro pacienty, kteří nepodstoupili transplantaci autologních kmenových buněk (ASCT)
    • =< 36 měsíců od cyklu 1 den 1 pro pacienty podstupující ASCT a údržbu po ASCT
• Měřitelná nemoc
• 1-3 předchozí linie terapie
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Formulář je k dispozici na webu Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])

• Pacienti musí mít prokázané dostatečné zásoby kostní dřeně, jak je definováno následovně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 buněk/mm^3 bez filgrastimu nebo jeho ekvivalentu do 1 týdne od zahájení léčby nebo pegfilgrastimu nebo jeho ekvivalentu do 2 týdnů od zahájení léčby
  • Počet krevních destiček >= 100 000 buněk/mm^3 u pacientů, kteří mají plazmocytózu kostní dřeně < 50 %, nebo >= 50 000 buněk/mm^3 u pacientů, kteří mají plazmocytózu kostní dřeně > 50 %, obojí bez podpory transfuze krevních destiček v rámci 1 týden od zahájení léčby nebo použití TPO mimetik
  • POZNÁMKA: Pokud zprávy vaší laboratoře používají jiné měrné jednotky, než jaké vyžadují požadavky na způsobilost protokolu, použijte prosím "Lab Test Unit Conversion Worksheet" dostupný na webu ACCRU pod "General Forms"
• Celkový bilirubin =< 2,0 násobek horní hranice normálních hodnot v ústavu s výjimkou subjektů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (v tomto případě je vyžadován přímý bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu [ULN])
• Celková aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5násobek horní hranice ústavních normálních hodnot
• Pacienti musí mít adekvátní srdeční funkci definovanou jako ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 45 % podle echokardiogramu, zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)

• U pacientů se symptomatickým plicním onemocněním (např. chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], astma) nebo jiné známky/symptomy plicního onemocnění, adekvátní plicní funkce definovaná objemem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) >= 50 % předpokládané a difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO) /alveolární objem (VA) >= 50 % předpokládaného během 28 dnů před 1. dnem léčby

  • Poznámka: Základní testy plicních funkcí jsou vyžadovány pouze podle potřeby

• Pacienti musí mít důkaz o adekvátní renální funkci, jak je definováno následovně: clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min., měřeno 24hodinovým sběrem moči nebo odhadnuté pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce

  • Vypočtená clearance kreatininu musí být >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí souhlasit s používáním vysoce účinné (duální metody) antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku; a muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku, pokud jsou sexuálně aktivní
• Schopnost vyplnit dotazník(y) samostatně nebo s pomocí
• Poskytněte informovaný písemný souhlas =< 28 dní před registrací
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba daratumumabem do 6 měsíců od cyklu 1 den1
• Pacient s onemocněním refrakterním na karfilzomib definovaným jako progrese onemocnění během nebo do 60 dnů po poslední dávce karfilzomibu

• Kterákoli z následujících skutečností, protože tato studie zahrnuje látku, která má známé genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak >= 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >= 90 mmHg

• Významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • >= městnavé srdeční selhání třídy 3 New York Heart Association (NYHA).
  • Elektrokardiogram (EKG) důkaz akutní ischemie
  • Nestabilní angina pectoris
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před 1. dnem léčby
  • Klinicky významné arytmie nebo blokáda vedení (předčasné síňové kontrakce [PAC], předčasné komorové kontrakce [PVC], frekvenčně řízená fibrilace síní, sinusová arytmie, asymptomatická sinusová bradykardie nebo sinusová tachykardie a srdeční blok 1. stupně se nepovažují za klinicky významné)
  • >= QT interval 2. stupně prodloužením Fridericia (QTcF) (tj. > 480 ms)
  • Poznámka: Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu, která by pacienta neohrozila, jako nevýznamnou z lékařského hlediska.
• Diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV) nevylučuje pacienta z účasti. Nicméně virová zátěž musí být < 50 kopií/mm^3 a počet CD4 >= 200 při anti-HIV terapii během 28 dnů před cyklem 1, dne 1 léčby

• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní výsledek testu na ribonukleovou kyselinu (RNA) na hepatitidu C při screeningu

  • POZNÁMKA: Subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozí eradikované choroby mohou být zapsány, pokud je získán potvrzující negativní test RNA na hepatitidu C
• Je séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Subjekty s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]), musí být vyšetřeni pomocí měření hepatitidy pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) v reálném čase hladiny deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru B (HBV). Subjekty, které jsou PCR pozitivní, budou vyloučeny. Výjimka: pacienti se sérologickými nálezy svědčícími pro očkování proti HBV
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Ukončení předchozí léčby karfilzomibem nebo daratumumabem z důvodu toxicity léčby
• Radiace během 14 dnů před 1. dnem léčby. Poznámka: paliativní radiační terapie (XRT) do < 5 % celkového objemu dřeně podle hodnocení ošetřujícího zkoušejícího je povolena do 14 dnů
• Velká operace během 4 týdnů před 1. dnem léčby
• Jakákoli léčba mnohočetného myelomu během 14 dnů před cyklem 1, den 1
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Souběžná amyloidní amyloidóza s lehkým řetězcem (AL) amyloidóza nebo polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie a syndrom kožních změn (POEMS)

• Pacienti nemohou mít jiné předchozí nebo souběžné malignity kromě:

  • Nemelanomová rakovina kůže
  • Malignita in situ
  • Nízkorizikový karcinom prostaty po kurativní terapii
  • Karcinom prostaty Gleason stupeň 6 A se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu (PSA) vyřazuje léčbu
  • Jiná rakovina, pro kterou byl pacient léčen s kurativním záměrem nebo bez onemocnění po dobu >= 3 let
• Předchozí expozice daratumumabu během 24 týdnů od cyklu 1, den 1