Selinexor, Daratumumabe, Carfilzomibe e Dexametasona para o Tratamento de Mieloma Múltiplo de Alto Risco, Recorrente ou Refratário

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos

• Os pacientes devem ter um histórico documentado de MM recidivante ou recidivante/refratário, conforme definido pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar et al., 2014)

  • Os pacientes devem ser sensíveis a selinexor e carfilzomibe
  • A exposição prévia ao daratumumabe é permitida, desde que tenha se passado 6 meses ou mais desde o ciclo 1 dia 1 (C1D1) da terapia de protocolo

• Doença de alto risco definida como 1 ou mais dos seguintes:

  • Citogenética de alto risco (qualquer um dos seguintes)

    • t(4;14), t(14;16), t(14;20)
    • del(17p)
    • del(1p)
    • Ganho 1q (>= 3 cópias)
  • Lactato desidrogenase (LDH) > limite superior do normal na recaída
  • Doença de estágio 3 do Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) na recaída
  • Doença extramedular no momento do diagnóstico ou recidiva
  • >= 5% de células plasmáticas circulantes no diagnóstico ou recaída
  • Alto risco por perfil de expressão gênica, se conhecido, no diagnóstico ou recaída

  • Recaída precoce com terapia de primeira linha

    • =< 18 meses a partir do ciclo 1 dia 1 para pacientes não submetidos a transplante autólogo de células-tronco (ASCT)
    • =< 36 meses do ciclo 1 dia 1 para pacientes submetidos a ASCT e manutenção pós-ASCT
• doença mensurável
• 1-3 linhas anteriores de terapia
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (o formulário está disponível no site Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])

• Os pacientes devem ter evidências de reservas adequadas de medula óssea, conforme definido a seguir:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000 células/mm^3 sem filgrastim ou seu equivalente dentro de 1 semana após o início do tratamento ou pegfilgrastim ou seu equivalente dentro de 2 semanas após o início do tratamento
  • Contagem de plaquetas >= 100.000 células/mm^3 para pacientes com plasmacitose de medula óssea < 50%, ou >= 50.000 células/mm^3 para pacientes com plasmacitose de medula óssea > 50%, ambos sem suporte de transfusão de plaquetas dentro 1 semana após o início do tratamento ou uso de miméticos TPO
  • OBSERVAÇÃO: Se os relatórios de laboratório do seu local usarem unidades de medida diferentes das exigidas pelos requisitos de elegibilidade do protocolo, use a "Planilha de conversão de unidades de teste de laboratório" disponível no site da ACCRU em "Formulários gerais"
• Bilirrubina total =< 2,0 vezes o limite superior dos valores normais institucionais, exceto em indivíduos com bilirrubinemia congênita, como a síndrome de Gilbert (caso em que é necessária bilirrubina direta =< 1,5 x limite superior do normal [LSN])
• Aspartato aminotransferase total (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 vezes o limite superior dos valores normais institucionais
• Os pacientes devem ter função cardíaca adequada definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 45% por ecocardiograma, ressonância magnética (MRI) ou aquisição multigatada (MUGA)

• Para aqueles com doença pulmonar sintomática (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC], asma) ou outros sinais/sintomas de doença pulmonar, função pulmonar adequada definida por um volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) >= 50% do previsto e capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLCO) /volume alveolar (VA) >= 50% do previsto 28 dias antes do dia 1 de tratamento

  • Nota: Os testes de função pulmonar de linha de base são necessários apenas conforme necessário

• Os pacientes devem ter evidências de função renal adequada, conforme definido pelo seguinte: depuração de creatinina (CrCl) >= 30 mL/min., medida por coleta de urina de 24 horas ou estimada pela fórmula de Cockcroft e Gault

  • O clearance de creatinina calculado deve ser >= 30 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar contracepção altamente eficaz (métodos duplos de) durante todo o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; e pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo se forem sexualmente ativos
• Capacidade de preencher o(s) questionário(s) sozinho(s) ou com assistência
• Fornecer consentimento informado por escrito = < 28 dias antes do registro
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com daratumumabe dentro de 6 meses a partir do ciclo 1 dia1
• Paciente com doença refratária ao carfilzomibe definida como progressão da doença em ou dentro de 60 dias após a última dose de carfilzomibe

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente que tem efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica >= 160 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 90 mmHg

• Doença cardíaca significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • >= classe 3 da New York Heart Association (NYHA) insuficiência cardíaca congestiva
  • Evidência de eletrocardiograma (ECG) de isquemia aguda
  • angina instável
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do dia 1 de tratamento
  • Arritmias clinicamente significativas ou bloqueio de condução (contrações atriais prematuras [PACs], contrações ventriculares prematuras [PVCs], fibrilação atrial controlada por frequência, arritmia sinusal, bradicardia sinusal assintomática ou taquicardia sinusal e bloqueio cardíaco de 1º grau não são considerados clinicamente significativos)
  • >= intervalo QT de grau 2 por prolongamento de Fridericia (QTcF) (i.e. > 480 ms)
  • Nota: Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de EKG na triagem que não coloque o paciente em risco deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente significativa
• O diagnóstico do vírus da imunodeficiência humana (HIV) não exclui a participação do paciente. No entanto, a carga viral deve ser < 50 cópias/mm^3 e contagem de CD4 >= 200 em terapia anti-HIV dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 do tratamento

• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C ou resultado positivo de teste de ácido ribonucléico (RNA) para hepatite C na triagem

  • OBSERVAÇÃO: Indivíduos com anticorpo positivo para hepatite C devido a doença erradicada anteriormente podem ser inscritos se um teste confirmatório de RNA de hepatite C negativo for obtido
• É soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando a medição da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real da hepatite Níveis de ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus B (HBV). Os indivíduos que são positivos para PCR serão excluídos. Exceção: pacientes com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Descontinuação de carfilzomibe ou daratumumabe anterior devido à toxicidade do tratamento
• Radiação dentro de 14 dias antes do dia 1 de tratamento. Nota: a radioterapia paliativa (XRT) para < 5% do volume total da medula, conforme avaliado pelo investigador responsável pelo tratamento, é permitida em 14 dias
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do dia 1 de tratamento
• Qualquer terapia de mieloma múltiplo dentro de 14 dias antes do ciclo 1, dia 1
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC)
• Amiloidose de cadeia leve (AL) amiloide concomitante ou polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de alterações cutâneas (POEMS)

• Os pacientes não podem ter outras doenças malignas prévias ou concomitantes, exceto:

  • Câncer de pele não melanoma
  • Malignidade in situ
  • Câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
  • Câncer de próstata Gleason grau 6 E com níveis estáveis ​​de antígeno específico da próstata (PSA) fora do tratamento
  • Outro câncer para o qual o paciente foi tratado com intenção curativa ou livre de doença por >= 3 anos
• Exposição prévia a daratumumabe dentro de 24 semanas a partir do ciclo 1, dia 1