Účinek celekoxibu na neurozánět u MDD

Velká depresivní porucha (MDD) postihuje odhadem 350 milionů lidí na celém světě a je hlavním přispěvatelem celosvětové zátěže nemocemi. Běžně používané léčby deprese inhibující zpětné vychytávání monoaminů jsou suboptimální, což vede k tomu, že pouze 30 % pacientů dosáhne remise. To může být způsobeno tím, že dysfunkce monoaminů není primární patofyziologií u všech pacientů s MDD. Jednou z cest pro vývoj nových způsobů léčby MDD jsou protizánětlivé léky; MDD je spojen s prozánětlivým fenotypem charakterizovaným mikrogliální aktivací, což vede k uvolňování prozánětlivých cytokinů a upregulaci buněčných markerů včetně cyklooxygenázy-2 (COX-2) a translokátorového proteinu (TSPO; protein umístěný na vnější membráně mikroglií). S ohledem na tento návrh může TSPO sloužit jako in vivo marker neurozánětu pomocí nově vyvinutého indikátoru pozitronové emisní tomografie (PET) pro TSPO, [18F]FEPPA. Na podporu tohoto zjištění nedávná studie [18F]FEPPA PET zjistila, že pacienti s MDD v současné velké depresivní epizodě (MDE) měli významně vyšší vazbu TSPO v prefrontální kůře (PFC), přední cingulární kůře (ACC) a insula, ve srovnání s zdravé kontroly. Prefrontální kortex a ACC se podílejí na regulaci nálady, zatímco insula se podílí na interoceptivní signalizaci, o které je známo, že je u MDD abnormální. Celecoxib, selektivní COX-2 nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), je slibnou novou léčbou neurozánětu u MDD. Klinické studie pozorovaly, že u podskupiny pacientů s depresí léčba celekoxibem snížila závažnost deprese, jak bylo hodnoceno Hamiltonovou škálou hodnocení deprese (HDRS). Zatímco tato zjištění ukazují, že celekoxib snižuje závažnost symptomů, technologie PET zobrazování je zásadní pro pochopení toho, jak celekoxib ovlivňuje základní patofyziologii deprese. Zde bude tým zkoumat neurozánět jako základní patologii deprese a testovat, zda je neurozánět redukován celekoxibem u pacientů s MDD. Konkrétně v navrhované pilotní studii budou pacienti s MDD v současné MDE dostávat [18F]FEPPA PET skeny před a po 8 týdnech léčby celekoxibem v dávce 400 mg/den, se skóre HDRS získanými v každém časovém bodě. Vyšetřovatelé předpokládají, že po léčbě celekoxibem budou pacienti vykazovat významné snížení neurozánětu v PFC, ACC a insula, což bude pozitivně korelovat se snížením symptomů deprese, měřeno pomocí HDRS. Navrhovaná studie bude využívat novou zobrazovací technologii [18F]FEPPA PET k měření účinků celekoxibu na neurozánět u pacientů s MDD. Naše výsledky pomohou 1) identifikovat neurozánět jako základní patologii u MDD a 2) otestovat, zda je snížení zánětu mechanismem účinku celekoxibu. Výsledky této studie jako takové pomohou při vývoji cílené klinické léčby ke zlepšení míry remise u pacientů s MDD.