Rozšířený přístupový program (EAP) pro tovorafenib (DAY101) u RAF-změněného, ​​recidivujícího nebo refrakterního gliomu nízkého stupně

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k zápisu do EAP:

1. Pacienti musí být ve věku 6 měsíců až 25 let včetně, s relabujícím nebo progresivním gliomem nízkého stupně s dokumentovanou známou nebo očekávanou aktivací mutace BRAF nebo fúze RAF, jak bylo identifikováno pomocí molekulárních testů, které se rutinně provádějí v CLIA certifikovaném nebo jiném podobně certifikované laboratoře.
2. Pacienti musí mít histopatologickou diagnózu gliomu nebo glioneuronálního tumoru (stupeň 1 nebo 2 podle klasifikace WHO pro tumory CNS buď při původní diagnóze, nebo při relapsu.
3. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu linii předchozí systémové terapie a musí mít zdokumentované známky radiografické progrese.
4. Předchozí chemoterapie a/nebo cílená/imunoterapie/terapie monoklonálními protilátkami musí být dokončena alespoň 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením léčby.
5. Chronická toxicita z předchozí protinádorové léčby musí být stabilní a na úrovni CTCAE verze 5.0 stupně ≤ 2.
6. Pacienti se musí plně zotavit z jakékoli předchozí operace.

7. Pacienti musí mít adekvátní hematologické funkce, jak je definováno následovně:

   1. Absolutní počet neutrofilů≥ 1000/mm3
   2. Počet krevních destiček≥ 75,0 × 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (transfuze povoleny do 14 dnů před zařazením podle institucionálních směrnic)

8. Pacienti musí mít adekvátní funkci jater a ledvin, definovanou následovně:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) pro věk (Pokud má pacient zdokumentovanou Gilbertovu chorobu, pacient může být zařazen se souhlasem sponzora za předpokladu, že bilirubin je < 2,0 × ULN)
   2. Sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/aspartát transamináza (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Sérový kreatinin v normálních mezích nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m2 na základě místní institucionální praxe pro stanovení
9. Funkční testy štítné žlázy musí být v souladu se stabilní funkcí štítné žlázy.
10. Pacienti musí být schopni dodržovat léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy kliniky po dobu účasti na EAP.
11. Pacienti mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat metody kontroly porodnosti podle přílohy E protokolu.
12. Pacienti musí být schopni polykat tablety nebo tekutinu nebo je podávat žaludečním přístupem pomocí vyživovací sondy (12Fr nebo vyšší)
13. Rodič/opatrovník dítěte nebo dospívajícího pacienta musí být schopen porozumět, souhlasit a podepsat formulář informovaného souhlasu EAP (ICF) a příslušný formulář pediatrického souhlasu před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s léčbou; pacient musí mít možnost dát souhlas, je-li to relevantní, v době souhlasu rodiče/opatrovníka.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií budou z účasti na EAP vyloučeni:

1. Pacientův nádor má další dříve známé nebo očekávané aktivační molekulární změny (např. histonová mutace, IDH1/2 mutace, FGFR mutace nebo fúze, MYBL alterace, neurofribromatóza typu 1 (NF-1) somatické nebo zárodečné mutace).
2. Pacient má známou nebo suspektní diagnózu neurofibromatózy typu 1 (NF-1) na základě genetického testování nebo současných diagnostických kritérií.
3. Pacient má v anamnéze jakékoli závažné onemocnění, jiné než primární malignitu podle EAP, které by mohlo narušit účast v bezpečném protokolu.
4. Pacient podstoupil rozsáhlou operaci během 14 dnů (2 týdnů) před C1D1 (nezahrnuje centrální žilní vstup, fenestraci cysty nebo drenáž cysty nebo zavedení nebo revizi ventrikuloperitoneálního zkratu).
5. Pacient má klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo má v anamnéze infarkt myokardu nebo hlubokou žilní trombózu/plicní embolii během 6 měsíců před C1D1, pokračující kardiomyopatii nebo aktuálně prodloužený QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) interval > 470 milisekund na základě trojnásobného průměru elektrokardiogramu (EKG).
6. Pacient má aktivní systémovou bakteriální, virovou nebo plísňovou infekci.
7. Pacient má malabsorpci vyžadující suplementaci nebo významnou resekci střeva nebo žaludku, která by zabránila adekvátní absorpci tovorafenibu (DAY101).
8. Souběžně podávané léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 během 14 dnů před zahájením léčby. Souběžně podávané léky, které jsou substráty BCRP s úzkým terapeutickým indexem během 14 dnů před zahájením léčby.
9. Pacientka je těhotná nebo kojící, nebo plánuje otěhotnět v blízké budoucnosti.
10. Pacient má při screeningu jakoukoli klinicky významnou kožní toxicitu, která by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko závažné kožní toxicity při použití zkoušeného přípravku.
11. Existují další blíže nespecifikované důvody, které podle názoru HCP činí pacienta nevhodným pro zařazení.
12. Pacient má CTCAE v5.0 stupeň ≥3, elevaci CPK (> 5x UL - 10x ULN)