Expanded Access Program (EAP) für Tovorafenib (DAY101) bei RAF-verändertem, rezidiviertem oder refraktärem niedriggradigem Gliom

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in das EAP in Frage zu kommen:

1. Die Patienten müssen im Alter von 6 Monaten bis einschließlich 25 Jahren sein und an einem rezidivierenden oder fortschreitenden niedriggradigen Gliom mit einer dokumentierten, bekannten oder erwarteten aktivierenden BRAF-Mutation oder RAF-Fusion leiden, die durch molekulare Tests, wie sie routinemäßig bei CLIA-zertifizierten oder anderen Einrichtungen durchgeführt werden, identifiziert wurde ähnlich zertifizierte Labore.
2. Bei den Patienten muss bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall eine histopathologische Diagnose eines Glioms oder glioneuronalen Tumors (Grad 1 oder 2 gemäß WHO-Klassifikation für ZNS-Tumoren) vorliegen.
3. Die Patienten müssen zuvor mindestens eine systemische Therapielinie erhalten haben und dokumentierte Hinweise auf eine radiologische Progression haben.
4. Vorherige Chemotherapie und/oder gezielte/Immuntherapie/monoklonale Antikörpertherapie müssen mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Therapie abgeschlossen sein.
5. Chronische Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie müssen stabil sein und einen CTCAE-Grad 5.0 Grad ≤ 2 aufweisen.
6. Die Patienten müssen sich von einer vorangegangenen Operation vollständig erholt haben.

7. Die Patienten müssen über eine ausreichende hämatologische Funktion verfügen, wie durch Folgendes definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm3
   2. Thrombozytenzahl ≥ 75,0 × 109/L
   3. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (Transfusionen sind gemäß den institutionellen Richtlinien bis zu 14 Tage vor der Einschreibung zulässig)

8. Die Patienten müssen über eine ausreichende Leber- und Nierenfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (Wenn der Patient eine Gilbert-Krankheit dokumentiert hat, kann der Patient mit Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass das Bilirubin < 2,0 × ULN ist)
   2. Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)/Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Serumkreatinin innerhalb normaler Grenzen oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2 basierend auf der lokalen institutionellen Praxis zur Bestimmung
9. Schilddrüsenfunktionstests müssen mit einer stabilen Schilddrüsenfunktion vereinbar sein.
10. Patienten müssen in der Lage sein, die Behandlung, die Laborüberwachung und die erforderlichen Klinikbesuche für die Dauer der EAP-Teilnahme einzuhalten.
11. Männliche und weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen bereit sein, Verhütungsmethoden gemäß Anhang E des Protokolls anzuwenden.
12. Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten oder Flüssigkeiten zu schlucken oder über den Magenzugang über eine Ernährungssonde (12 Fr oder mehr) zu verabreichen.
13. Eltern/Erziehungsberechtigte eines Kindes oder jugendlichen Patienten müssen in der Lage sein, das EAP-Einverständnisformular (ICF) und das entsprechende pädiatrische Einverständnisformular zu verstehen, zuzustimmen und zu unterzeichnen, bevor behandlungsbezogene Verfahren eingeleitet werden. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten gegebenenfalls in der Lage sein, seine Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der EAP-Teilnahme auszuschließen:

1. Der Tumor des Patienten weist eine zusätzliche, zuvor bekannte oder voraussichtlich aktivierende(n) molekulare(n) Veränderung(en) auf (z. B. Histonmutation, IDH1/2-Mutationen, FGFR-Mutationen oder -Fusionen, MYBL-Veränderungen, somatische oder Keimbahnmutationen der Neurofribromatose Typ 1 (NF-1)).
2. Der Patient hat eine bekannte oder vermutete Diagnose von Neurofibromatose Typ 1 (NF-1) aufgrund von Gentests oder aktuellen diagnostischen Kriterien.
3. Der Patient hat in der Vorgeschichte eine andere schwerwiegende Erkrankung als die primäre bösartige Erkrankung unter EAP, die eine sichere Teilnahme am Protokoll beeinträchtigen könnte.
4. Der Patient muss sich innerhalb von 14 Tagen (2 Wochen) vor C1D1 einer größeren Operation unterziehen (ohne zentralvenösen Zugang, Zystenfensterung oder Zystendrainage oder Platzierung oder Revision eines ventrikuloperitonealen Shunts).
5. Der Patient hat eine klinisch signifikante aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder eine tiefe Venenthrombose/Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor C1D1, eine anhaltende Kardiomyopathie oder ein aktuell verlängertes QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF), Intervall > 470 Millisekunden basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen Elektrokardiogramms (EKG).
6. Der Patient hat eine aktive systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion.
7. Der Patient hat eine Malabsorption, die eine Nahrungsergänzung erfordert, oder eine erhebliche Darm- oder Magenresektion, die eine ausreichende Resorption von Tovorafenib ausschließen würde (TAG 101).
8. Begleitmedikamente, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 sind, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Therapie. Begleitmedikamente, die BCRP-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind, innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn.
9. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder plant, in naher Zukunft schwanger zu werden.
10. Der Patient weist beim Screening eine klinisch signifikante Hauttoxizität auf, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer schweren Hauttoxizität bei Verwendung des Prüfpräparats erhöhen würde.
11. Es gibt weitere nicht näher bezeichnete Gründe, die nach Ansicht des HCP dazu führen, dass der Patient für die Aufnahme ungeeignet ist.
12. Der Patient hat CTCAE v5.0 Grad ≥3, CPK-Erhöhung (> 5x UL – 10 X ULN)